M1受体正变构调节剂的创新策略：低固有激动与低结合协同性在认知障碍治疗中的突破

《TRENDS in Pharmacological Sciences》推荐：针对M1毒蕈碱型乙酰胆碱受体（M1R）正变构调节剂（PAMs）的认知疗效不足和胆碱能副作用问题，研究者提出低固有激动（low intrinsic agonism）和低结合协同性（low binding cooperativity）两大策略，开发出VU319、TAK-071等新型PAMs，显著改善认知功能并减少副作用，为阿尔茨海默病和帕金森病相关认知障碍提供精准治疗新方向。

　　

认知功能障碍是阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病的标志性症状，而M₁毒蕈碱型乙酰胆碱受体（M₁R）作为中枢胆碱能系统的关键靶点，其激活可显著改善认知能力。然而，传统M₁R激动剂如Xanomeline因缺乏亚型选择性，会同时激活外周M₂/M₃受体，引发腹泻等剂量限制性副作用。此外，过度激活M₁R可能破坏神经活动的生理性协调模式，反而损害认知功能。面对这一困境，Antonio Laurenza和Haruhide Kimura团队在《TRENDS in Pharmacological Sciences》发表综述，系统阐述了两项突破性策略——低固有激动与低结合协同性（α值）的M₁R正变构调节剂（PAMs）开发，为精准神经调控提供新范式。

研究团队通过体外结合实验、电生理记录及动物行为学测试等关键技术，结合临床前和临床数据（如健康受试者的Phase 1试验和PD患者的Phase 2研究），评估了不同药理特性的PAMs效果。

低固有激动策略：平衡疗效与安全性
研究发现，高固有激动型PAMs（如MK-7622）在低乙酰胆碱（ACh）条件下仍直接激活M₁R，扰乱神经元放电模式，诱发癫痫并削弱促认知效果。而低固有激动型PAMs（如VU319）仅在ACh存在时增强受体响应，维持生理性神经活动时序，在啮齿类和非人灵长类中显著改善新物体识别（NOR）测试表现，且无胆碱能副作用。Phase 1试验证实VU319可提升健康人事件相关电位（ERP），凸显其临床转化潜力。

低结合协同性策略：优化受体动态调控
通过分析α值（结合协同性）与β值（效能协同性）的关系，团队发现低α型PAMs（如TAK-071）选择性增强突触高频ACh信号，避免过度激活外周M₁R。在PD伴轻度认知障碍（PD-MCI）患者的Phase 2试验中，TAK-071显著提升执行功能和注意力，腹泻发生率与安慰剂组相当。相反，高α型PAMs（如T-662）因强力增强ACh结合，导致非选择性神经元去极化，治疗指数（促认知剂量/致腹泻剂量）仅为3.3，远低于TAK-071的33.3。

结论与展望
该研究揭示M₁R PAMs的药理特性（固有激动强度、α/β值）与其神经调控精度密切相关。低固有激动与低α值的组合策略可最大程度模拟生理性ACh动态信号，实现“时空特异性”激活，为AD、PD等疾病的认知改善提供安全有效的新靶点。未来需进一步探索PAMs与AChE抑制剂（如Donepezil）的协同机制，并扩大临床验证人群。这一研究不仅推动了GPCR变构调控理论的深化，更为神经精神疾病的精准治疗树立了典范。