探究柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）：胃肠道研究的关键模型与潜在应用

《TRENDS IN Microbiology》：Citrobacter rodentium

为探究宿主 - 微生物群 - 病原体相互作用以及肠道疾病发病机制，伦敦帝国理工学院生命科学系研究人员以柠檬酸杆菌（C. rodentium）为对象展开研究。发现其感染过程分四阶段，明确了相关免疫反应及代谢变化，该研究为肠道疾病研究和疫苗开发提供重要参考。相关成果发表在《TRENDS IN Microbiology》上。

　　

在微生物的世界里，肠道微生物与健康的关系一直是科学家们关注的焦点。肠道作为人体重要的消化和免疫器官，内部环境复杂，栖息着大量微生物。其中，病原体与宿主、微生物群之间的相互作用，影响着肠道健康和多种疾病的发生发展。然而，以往对这些相互作用的具体机制了解有限，难以针对性地开发防治策略。为了深入探究这些问题，伦敦帝国理工学院生命科学系的研究人员将目光聚焦于柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium） ，开展了一系列研究，相关成果发表在《TRENDS IN Microbiology》上。

柠檬酸杆菌（C. rodentium）是一种革兰氏阴性菌，能在小鼠中引起可传播的结肠隐窝增生，它主要感染肠道上皮细胞（IECs） ，在结肠部位形成附着和侵蚀（A/E）病变，这一感染策略与人类 A/E 肠道病原体肠致病性大肠杆菌（EPEC）和肠出血性大肠杆菌（EHEC）相似，因此成为胃肠道研究的重要模型生物。

研究人员运用了多种技术方法来开展研究。在研究柠檬酸杆菌（C. rodentium）的感染机制和相关反应时，利用基因分析技术确定其基因组组成和致病岛（如肠细胞脱落位点，LEE）的功能 ；通过细胞生物学和免疫学方法研究病原体与宿主细胞的相互作用、免疫细胞的反应以及细胞代谢变化；还采用动物实验，以不同品系小鼠为模型，观察感染过程和结果。

研究结果如下：

• 感染阶段及机制：柠檬酸杆菌（C. rodentium）感染小鼠的过程分为四个阶段。在建立期（1 - 3 天），病原体定植于盲肠淋巴滤泡；扩张期（4 - 8 天），在远端结肠快速增殖并附着于 IECs；稳态期（8 - 12 天），处于高排出水平且稳定定植；清除期（12 天后），适应性免疫和微生物群清除病原体。其 A/E 病变的形成由 LEE 区域介导，LEE 编码多种蛋白，包括转录调节因子、外膜黏附素 intimin、III 型分泌系统（T3SS）的结构成分等。T3SS 可将 31 种效应蛋白注入宿主细胞，其中易位的 intimin 受体（Tir）插入宿主膜，与 intimin 结合，启动肌动蛋白聚合，形成 A/E 病变。

• 影响因素：LEE 的表达受多种宿主信号和微生物群衍生化合物的影响。例如，体外温度从 27°C 升至 37°C 可诱导 Ler（LEE 编码的调节因子）表达，解除 H - NS 对 LEE2 - LEE5 基因表达的抑制；血清素、内源性大麻素等激素和神经递质，以及丁酸、吲哚等微生物群衍生化合物也会影响 LEE 表达。此外，宿主遗传因素和微生物群组成也影响感染结果，如在 C57Bl/6 小鼠中感染是自限性的，而在 C3H/HeN 小鼠中会引发严重疾病，乳酸菌、拟杆菌等可通过调节黏液屏障完整性间接影响感染，丙二酸盐柠檬酸杆菌可直接诱导肠道补体表达并抑制生长。

• 免疫反应及代谢变化：为控制柠檬酸杆菌（C. rodentium）感染，3 型固有淋巴细胞（ILC3）和辅助性 T 细胞 17（T_H17）/T_H22细胞释放白细胞介素 - 22（IL - 22） ，促使抗菌肽（如 Reg3、LCN - 2）释放并诱导组织再生。感染还会导致 IECs 代谢重编程，如发生有氧糖酵解，增加黏膜氧合，使肠道中肠杆菌科细菌增多，厌氧菌减少。适应性免疫在病原体清除中起关键作用，尤其是 IgG 介导的调理作用和 T 细胞反应。病原体从黏膜清除后，肠道共生菌会竞争抑制腔内柠檬酸杆菌（C. rodentium）。

研究结论表明，柠檬酸杆菌（C. rodentium）作为研究肠道疾病和宿主 - 微生物群 - 病原体相互作用的有效工具，为揭示肠道感染的基本生物学机制提供了重要线索。它帮助研究人员发现了非经典炎性小体（caspase 11）和 IL - 22 在肠道屏障保护和再生中的作用，还可用于评估人类病原体中许多潜在毒力基因的功能。但在应用该模型时，需考虑 EPEC 和柠檬酸杆菌（C. rodentium）定植部位差异，以及小鼠和人类黏膜免疫反应的不同。总的来说，这项研究为深入理解肠道感染机制、开发新的防治策略以及促进胃肠道健康奠定了基础，对传染病研究和疫苗开发等领域具有重要意义。