综述：血脑屏障因质膜孔形成而受损

《TRENDS IN Cell Biology》：BBB breakdown caused by plasma membrane pore formation

这篇综述聚焦血脑屏障（BBB），指出传统观念认为 BBB 破坏源于紧密连接破坏或胞吞作用增强，而新研究发现 Gasdermin D（GSDMD）在脑内皮细胞（bECs）中形成的孔，是导致 BBB 破坏的新机制，或可作为治疗靶点，值得关注。

　　

血脑屏障的重要作用及传统认知下的破坏机制

血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB），近期也被称为血脑边界，是中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）与血液之间的动态界面。它在维持中枢神经系统内环境稳定方面起着至关重要的作用，像一道坚固的防线，阻止外周病原体和有害物质侵入中枢神经系统。一旦血脑屏障遭到破坏，中枢神经系统就会暴露在危险之中，这可能引发或加重多种中枢神经系统疾病。

在过去，传统观点认为血脑屏障的失效主要是由两种机制导致的。一种是紧密连接（tight junction）的破坏，紧密连接如同相邻细胞之间的 “焊接点”，紧密连接被破坏后，细胞间的连接变得松散，原本不能通过的物质就有了可乘之机，从而导致血脑屏障的通透性增加。另一种机制是胞吞作用（transcytosis）的增强，胞吞作用就像是细胞的 “内吞口袋”，正常情况下它有一定的运输能力，当胞吞作用异常增强时，大量物质被过度运输通过血脑屏障，同样也会破坏血脑屏障的正常功能。

Gasdermin D 孔形成对血脑屏障的影响及相关机制

近年来，研究有了新的发现，Gasdermin D（GSDMD）在血脑屏障破坏过程中扮演着关键角色。GSDMD 形成的孔能够使脑血管内皮细胞的通透性发生改变，这为炎症性血脑屏障破坏提供了一种全新的机制，而且这种机制和传统的紧密连接破坏、胞吞作用增加有着明显的区别。

在脑内皮细胞（brain endothelial cells，bECs）中，GSDMD 孔的形成受到多种信号的诱导。这些信号就像一个个 “指令”，指挥着 GSDMD 进行孔的构建。并且，GSDMD 孔的形成过程是受到严格调控的。当 GSDMD 孔形成后，会对细胞膜造成一定的损伤，不过细胞内存在着膜修复系统，它就像细胞的 “维修小队”，会尝试对受损的细胞膜进行修复。但如果损伤过于严重或者修复不及时，就会影响血脑屏障的正常功能。

在革兰氏阴性菌血症（Gram-negative bacteremia）和败血症（sepsis）等病症中，GSDMD 的作用尤为突出。革兰氏阴性菌释放的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等物质，会触发一系列反应，诱导脑内皮细胞中 GSDMD 孔的形成，进而导致血脑屏障被破坏。这一发现使得 GSDMD 逐渐成为预防革兰氏阴性菌血症和败血症期间血脑屏障破坏的潜在治疗靶点。如果能够针对 GSDMD 进行干预，比如阻止它形成孔，或者增强细胞的膜修复能力，就有可能为这些疾病的治疗开辟新的途径。

血脑屏障研究的新视角及潜在意义

脑内皮细胞中的孔形成可能并不只是在特定感染或病症下才出现的特殊现象，它很可能是细胞对多种感染和应激源的一种普遍反应。理解维持和破坏质膜完整性的机制，对于我们深入认识血脑屏障在正常和疾病状态下的功能有着重要意义。

目前，对膜通透孔或通道以及它们对血脑屏障完整性影响的研究是一个热门领域。进一步探究维持、破坏和恢复脑内皮细胞膜完整性的分子过程，不仅能够让我们更深入地了解脑血管的奥秘，还能为开发治疗血脑屏障相关疾病的新疗法提供有力的理论支持。例如，在一些神经系统并发症中，像长期新冠（long COVID）中出现的 “脑雾” 现象，也可能与血脑屏障中 GSDMD 孔的形成有关。通过对这些机制的深入研究，或许将来能够找到针对 “脑雾” 等神经系统并发症的有效治疗方法，改善患者的生活质量。

血脑屏障的研究不断有新的突破，GSDMD 孔形成机制的发现为我们理解血脑屏障破坏和相关疾病的发生发展提供了新的方向，随着研究的不断深入，未来有望在相关疾病的治疗上取得更多进展。