《TRENDS IN Cell Biology》综述：线粒体呼吸复合体在衰老过程中的命运

这篇综述系统梳理了线粒体氧化磷酸化系统（OXPHOS）在衰老过程中的动态变化，聚焦呼吸复合体（MRC）从生物合成、组装到降解的全生命周期。作者深入探讨了mtDNA突变、线粒体蛋白输入失调、复合体组装异常等关键机制如何导致年龄相关的线粒体功能障碍（△ψ下降、ROS增加），并揭示了其在神经退行性疾病等年龄相关病理中的核心作用。文章特别强调了MRC功能异质性在不同组织中的表现，为理解衰老的分子基础提供了新视角。

　　

线粒体功能障碍作为衰老的标志

衰老伴随机体抗压和损伤修复能力的渐进性衰退，而线粒体功能障碍被列为衰老的核心特征之一。尽管“年龄相关线粒体功能障碍”这一术语被广泛使用，其具体内涵仍模糊不清。线粒体作为真核细胞的能量工厂和信号枢纽，其氧化磷酸化系统（OXPHOS）由呼吸复合体（CI-CV）、ATP合酶及辅助元件构成，不仅负责能量生产，还参与代谢调控与ROS生成。衰老过程中，OXPHOS系统表现出呼吸活性降低、酶活性下降、膜电位（△ψ）减弱、ATP合成减少等特征，这些变化与mtDNA突变积累、核-线粒体基因表达失调密切相关。

衰老背景下能量机器的构建

OXPHOS的生物合成需要核基因组（nDNA）与线粒体基因组（mtDNA）的协同表达，这一过程涉及200余种因子，包括独特的线粒体核糖体（mitoribosome）。衰老可能导致翻译效率下降、核糖体碰撞等，破坏双基因组协调性。mtDNA突变（如复制错误导致的单核苷酸变异）在老年组织中显著积累，通过影响呼吸复合体稳定性或线粒体基因表达全局调控，直接损害OXPHOS功能。值得注意的是，突变表型取决于异质性水平（heteroplasmy），而松弛复制机制使突变能在终末分化组织中克隆扩增。

线粒体蛋白输入是另一脆弱环节。核编码的OXPHOS亚基需通过TOM/TIM复合体跨膜转运，依赖膜电位（△ψ）和ATP水解。衰老相关的△ψ降低可能阻碍这一过程，而ATP合酶（CV）的逆向模式可暂时维持△ψ，但代价是能量浪费。此外，输入后的前体蛋白需经MPP等蛋白酶加工，并与分子伴侣（如mtHSP70/LONP1）协作折叠。衰老伴随的蛋白聚集可能进一步损害线粒体输入效率。

复合体组装涉及模块化构建与大量辅助因子（如CI的42个组装因子）。衰老可能通过改变组织氧分压（O₂张力）或炎症信号诱导亚基异构体切换（如CIV替代亚基），重塑MRC组成。超复合体（SCs，如CI/CIII₂/CIV）的功能仍存争议，但可能与防止膜蛋白聚集有关。小鼠研究表明，SCs并非呼吸必需，但其比例在衰老组织中发生改变。

呼吸复合体的周转与监视

线粒体通过动态网络重构（融合/分裂）隔离损伤区域，并启动多种降解途径：包括线粒体自噬（mitophagy）、线粒体衍生囊泡（MDVs）等。值得注意的是，帕金森病相关蛋白PINK1/Parkin的作用在生理性MRC维护中可能被高估。蛋白周转研究揭示，某些OXPHOS亚基（如CIV亚基COX4）在脑、心脏中异常长寿（半衰期数月），提示局部修复机制的存在。

年龄相关压力下的OXPHOS重塑

慢性炎症（inflammaging）通过改变NAD⁺/NADH比率调控细胞衰老表型，而缺氧可通过反向电子传递（RET）触发ROS信号。代谢疾病（如糖尿病）中，OXPHOS重编程可能具有保护作用。这些发现表明，MRC功能调整既是衰老的后果，也可能是适应性响应。

全文通过整合结构生物学、复合体组学与动态标记技术的数据，描绘了OXPHOS在衰老中的多维调控网络，为靶向干预年龄相关疾病提供了理论框架。