综述：早发性子宫内膜癌的分子与临床研究进展

这篇综述系统阐述了早发性子宫内膜癌（EOEC）发病率上升的严峻趋势，强调遗传（如PTEN突变）、环境（肥胖）及表观遗传（miRNA失调）的多因素交互作用，提出通过液体活检（ctDNA）实现早期筛查，并探讨了孕激素耐药（LKB1/AMPK通路异常）的突破性治疗策略，为年轻患者生育力保存提供循证依据。

　　

近年来，全球范围内早发性子宫内膜癌（Early-Onset Endometrial Cancer, EOEC）的发病率呈现显著上升趋势，这一现象引发了临床与科研领域的广泛关注。该疾病特指发病年龄小于45岁的子宫内膜癌患者群体，其独特的分子特征和临床需求亟待深入探索。

流行病学与疾病负担

EOEC占所有子宫内膜癌病例的15%-25%，近十年发病率年均增长达2.3%，远超绝经后患者群体。大规模队列研究揭示，肥胖（BMI≥30 kg/m²）与EOEC的关联强度（OR=3.1）显著高于传统患者，提示代谢紊乱在年轻人群中的关键作用。值得注意的是，亚洲人群的EOEC增幅（年增长率3.8%）尤为突出，可能与饮食结构西化相关。

分子发病机制

全外显子测序数据显示，EOEC存在独特的基因突变谱：

• 遗传易感性：林奇综合征（Lynch syndrome）相关基因（MLH1/MSH2）胚系突变携带者终生发病风险达40-60%，但仅占EOEC病例的5-10%。
• 体细胞驱动突变：PTEN缺失（68%）、PIK3CA激活突变（52%）和ARID1A失活（37%）构成核心分子事件，而TP53突变（<10%）显著低于晚期患者。
• 表观遗传调控：miR-200c/miR-141簇的异常高表达通过ZEB1/E-cadherin轴促进上皮-间质转化（EMT），该机制在年轻患者中活跃度提升2.1倍。

诊断技术革新

液体活检技术展现出重要潜力：

• 循环肿瘤DNA（ctDNA）：基于甲基化标志物（如SOX17和RASSF1A）的检测灵敏度达89%，特异性92%，可识别I期微小病灶。
• 外泌体miRNA标志物：miR-205-5p/miR-196b-5p组合可将诊断窗口期提前11个月。

治疗策略突破

针对生育需求患者的治疗面临重大挑战：

• 孕激素耐药机制：LKB1/AMPK通路失活导致糖代谢重编程（Warburg效应增强），使甲地孕酮治疗有效率从72%降至31%。
• 靶向联合方案：mTOR抑制剂（如依维莫司）联合左炔诺孕酮可逆转耐药，客观缓解率（ORR）提升至58%。
• 免疫治疗响应：MSI-H型EOEC对PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）的持续缓解时间达28.6个月，但仅适用于12%的患者。

未来研究方向

单细胞多组学技术将揭示肿瘤微环境（TME）中CD8⁺ T细胞耗竭的时空规律，而类器官药敏测试（ODEX评分）有望实现个体化治疗方案预测。针对代谢关键酶（如HK2和ACLY）的小分子抑制剂正在开展II期临床试验，可能为年轻患者开辟全新治疗路径。