新型 Cdk5 抑制剂：缓解小鼠 2 型糖尿病并恢复认知功能的新希望

为解决 2 型糖尿病（T2D）与认知功能下降的关联问题，研究人员开展针对 Cdk5 抑制剂的研究。他们发现 BLINK11 和 BLINK15 可改善 T2D 小鼠血糖、肥胖及认知功能。该研究为 T2D 及相关认知障碍治疗提供新方向。

　　在现代社会，2 型糖尿病（T2D）和阿尔茨海默病（AD）的患病率不断攀升，如同两颗高悬的 “健康炸弹”，严重威胁着人们的生命健康。T2D 患者不仅要应对血糖异常带来的各种代谢问题，还面临着认知功能下降，甚至发展为痴呆的风险，而 AD 更是与高血糖、胰岛素调节异常紧密相连。这两种疾病之间千丝万缕的联系，让科研人员们意识到，探寻它们共同的发病机制并找到有效的治疗方法迫在眉睫。

此前的研究表明，细胞周期蛋白依赖性激酶 5（Cdk5）在 T2D 和 AD 的发病过程中均出现活性失调的情况，它就像一个 “捣乱分子”，参与了疾病的病理变化。因此，将 Cdk5 作为治疗靶点，有望为 T2D 和认知功能恶化带来新的治疗策略。

在此背景下，来自 CSIR 基因组与综合生物学研究所等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《iScience》杂志上，为攻克这一难题带来了新的曙光。

研究人员采用了多种关键技术方法。在筛选 Cdk5 抑制剂时，运用了高通量虚拟筛选（HTVS）结合分子动力学（MD）模拟技术，从 KINACore 库中筛选出潜在的抑制剂。通过激酶活性测定、IC₅₀测定和细胞毒性筛选等实验，对这些抑制剂进行体外评估。还利用平行人工膜渗透实验（PAMPA）评估化合物的血脑屏障（BBB）通透性，并通过液相色谱 - 质谱（LC - MS）分析测定化合物在小鼠体内的生物利用度和分布。此外，通过行为学实验、Western blotting 和免疫组化等技术，研究化合物对 T2D 小鼠模型的治疗效果和相关机制。

研究结果如下：

1. HTVS 结合 MD 模拟筛选出潜在 Cdk5 抑制剂：研究人员对 KINACore 库中的化合物进行筛选，HTVS 筛选出 50 种有前景的化合物，经 MD 模拟后最终选择 19 种（命名为 BLINK1 - 19）进行后续研究。这些化合物在 Cdk5 活性位点表现出多样的作用方式。
2. 体外评估确定有效低毒抑制剂：通过激酶测定和细胞毒性筛选，发现 BLINK11 和 BLINK15 在抑制 Cdk5 活性的同时，能维持较高的细胞活力，具有良好的安全性。
3. 深入解析 BLINK11 和 BLINK15 作用机制：分子对接分析显示，BLINK11 和 BLINK15 在 Cdk5 的 ATP 结合口袋形成特定的氢键和疏水相互作用，从而增强抑制活性。
4. 评估化合物细胞影响及 BBB 通透性：在 N2A 细胞实验中，BLINK11 和 BLINK15 显著降低 Cdk5 活性，且对 Cdk5/p25 的抑制作用更强。PAMPA 实验表明它们具有高 BBB 通透性，LC - MS 分析也证实其能进入小鼠大脑。此外，这两种化合物对 Cdk5 具有一定的选择性。
5. 探究抑制剂对 T2D 小鼠代谢及认知的影响：在高脂肪饮食（HFD）诱导的 T2D 小鼠模型实验中，BLINK11 和 BLINK15 治疗后，小鼠体重增加得到缓解，葡萄糖耐量和胰岛素耐受性改善。行为学实验显示，BLINK11 能有效改善小鼠肌肉力量、焦虑水平以及记忆和空间学习能力，BLINK15 在部分实验中也有一定效果。
6. 揭示抑制剂对相关分子通路的影响：在分子机制方面，BLINK11 和 BLINK15 治疗可降低 HFD 小鼠大脑中 Cdk5 活性，但不影响其表达水平，p25 生成也未改变。BLINK11 还能减轻神经丝蛋白和 tau 蛋白的磷酸化，减少淀粉样 β 蛋白（Aβ_{1 - 42}）积累，缓解神经退行性变。

研究结论和讨论部分指出，该研究全面探讨了 Cdk5 抑制剂，尤其是 BLINK11，在改善 T2D 相关外周和认知并发症方面的潜力。研究采用的多层面研究方法，增强了研究结果的可靠性。研究成果不仅加深了人们对 T2D 相关神经退行性变分子机制的理解，还表明 Cdk5 抑制有望成为缓解代谢紊乱与认知功能下降之间复杂关系的有效策略。不过，该研究也存在一定局限性，如未充分考虑 T2D 相关神经退行性变的慢性和进行性特点，未来还需开展长期研究评估其长期疗效、潜在适应性耐药性和安全性等问题。但总体而言，这项研究为后续的研究和临床应用开辟了新的道路，让我们在攻克 2 型糖尿病和相关认知障碍的征程上迈出了重要一步。