Nat Rev Mol Cell Biol | 刘星研究组受邀发表Gasdermin介导细胞焦亡的综述文章

　　

3月24日，中国科学院上海免疫与感染研究所刘星研究员受邀在Nature Reviews Molecular Cell Biology杂志上发表了综述文章Mechanistic insights into gasdermin-mediated pyroptosis，系统总结了Gasdermin家族的发现历史、激活机制、成孔特征，及其介导的细胞焦亡执行与调控机制、焦亡与其他细胞死亡的互作及其生理/病理功能，并对领域的主要问题和今后的发展方向进行了总结讨论。

焦亡（Pyroptosis）是一种炎性程序性细胞死亡形式。与经典的细胞凋亡（apoptosis）不同，焦亡表现为细胞膜完整性的破坏导致的细胞内容物释放，并伴随强烈的促炎效应。近年研究表明gasdermin（GSDM）家族蛋白通过在细胞膜上形成孔洞直接介导焦亡过程中的膜破裂，是焦亡的执行者，因此焦亡被定义为“GSDM蛋白所介导的细胞死亡”。越来越多的研究表明，焦亡不仅对机体抗感染抗肿瘤免疫应答至关重要，还广泛参与了非感染性炎症疾病的病理发展。对焦亡的深入研究不仅有助于阐明宿主免疫应答与调控网络，也为相关疾病的治疗策略开发提供了新的理论依据。

【GSDM蛋白的激活机制与成孔特征】

GSDM蛋白家族成员（除DFNB59外）均包含两个关键功能域：N端成孔结构域和C端自抑制结构域。其中N端结构域具有膜成孔活性，可诱导细胞焦亡，而C端结构域在静息状态下通过分子内相互作用抑制N端的活性，使全长GSDM以无活性的形式存在。在病原体感染或其他危险信号刺激下，GSDM可通过蛋白酶依赖性剪切或翻译后修饰两种主要方式激活（图1）。值得注意的是，GSDM同源蛋白还广泛存在于多种脊椎动物、无脊椎动物和微生物内，其通过剪切依赖或非依赖形式激活。脂结合能力是活性GSDM在膜结构表面成孔的关键，GSDM家族蛋白对分布于细胞质膜内侧或细胞器膜的特定磷脂如磷脂酰丝氨酸和心磷脂具有显著偏好性，使得不同GSDM成员可以靶向特定膜结构。结构分析显示不同活性GSDM蛋白的N端可以形成高度相似的手掌结构并插入膜内形成环状复合体（图2），GSDM膜孔洞内径可供胞内多种内容物（如成熟的白介素1β）通过并释放至胞外，产生促炎效应。

图1 GSDM的激活机制

图2 GSDM的成孔特征

【GSDM介导焦亡的活性调控机制】

GSDM介导的细胞焦亡受到宿主与病原体的双向调控：宿主通过表观遗传修饰（如DNA甲基化和组蛋白乙酰化）、转录因子网络、可变剪接等机制动态调节GSDM的表达与功能，同时在蛋白水平通过泛素化降解、琥珀酰化修饰等途径控制其稳定性与活性；而病原体则通过分泌效应蛋白修饰GSDM、劫持宿主信号通路或改变膜磷脂组成等方式干扰焦亡进程。

【焦亡与其他形式细胞死亡的互作关系】

GSDM介导的细胞焦亡与凋亡、程序性坏死等其他程序性细胞死亡既存在独立性又具有密切联系，形成复杂的互作网络。研究发现：在特定条件下这些死亡方式可相互转化或协同作用：（1）凋亡相关蛋白酶（caspase-8/3）可通过剪切激活GSDMC/GSDME使凋亡信号重编程为焦亡反应；（2）当焦亡关键分子（如GSDM或caspase-1）缺失时，焦亡刺激可诱发细胞发生凋亡；（3）程序性坏死过程中细胞膜破裂导致的胞内钾离子外流可激活NLRP3炎症小体，进而通过caspase-1-GSDMD通路诱发焦亡。这种细胞死亡方式的动态转换既体现了生物防御系统的冗余性，也反映了机体根据不同病理情境精确调控免疫反应的进化策略。

【GSDM的生理/病理功能】

GSDM蛋白介导的焦亡在宿主防御和疾病发展中发挥着复杂而关键的作用。例如在抗感染免疫方面，GSDMA通过被化脓链球菌毒力因子SepB剪切而激活，促进宿主抵抗皮肤感染；GSDMD则通过介导巨噬细胞和中性粒细胞焦亡，增强对多种病原体如新生隐球菌、嗜肺军团菌等的清除能力。然而，感染过程中GSDMD的过度激活会导致系统性炎症反应，引发脓毒症等严重并发症。在非感染性疾病中，GSDM的异常激活与多种炎症性疾病密切相关：GSDME基因的功能获得性突变可导致听力障碍，而NLRP3等炎性小体基因的功能获得性突变则会引起自身炎症性疾病。此外，GSDM的异常活化还参与调控神经退行性疾病、糖尿病肾病等疾病的发生发展，使其成为潜在的治疗靶点。在肿瘤生物学中，GSDM家族成员表现出复杂多样的功能：GSDME作为抑癌基因，其表达在多种肿瘤中下调，且细胞毒性T细胞诱导的GSDME活化可显著抑制肿瘤生长；而GSDMC则在不同肿瘤中表现出抑癌或促癌的双重作用。这些发现提示，针对GSDM的治疗策略需要根据具体疾病类型和组织特异性进行精准设计。

最后，本综述对以上主要内容进行了总结，并着重探讨了该领域研究亟待解决的关键科学问题：（1）现有GSDM小分子抑制剂存在靶向特异性不足的瓶颈；（2）不同物种GSDM蛋白的功能异质性导致动物模型研究结果向临床转化存在局限性；（3）GSDM在肿瘤微环境中的时空特异性调控机制仍存在大量认知空白；（4）GSDM不同亚型在组织分布和功能上的差异尚未完全阐明。这些问题的提出不仅为读者提供了对焦亡研究现状的系统性认识，更为未来研究指明了方向，包括开发高特异性靶向药物、建立更接近人类疾病的实验模型、深入解析GSDM在肿瘤免疫中的双刃剑作用等，对推动焦亡研究的临床转化具有重要指导意义。

中国科学院上海免疫与感染研究所刘星研究员为本文通讯作者，白杨博士为本文第一作者。该项工作获得了国家自然科学基金、科技部、中国科学院、上海市科委以及尚思探索学者基金的资助与支持。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41580-025-00837-0

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