《Nature Biotechnology》突破性的DNA传递系统可能彻底改变慢性病的治疗

《Nature Biotechnology》Safer non-viral DNA delivery using lipid nanoparticles loaded with endogenous anti-inflammatory lipids

在将治疗性DNA安全地输送到细胞方面取得的突破可能会改变数百万患有心脏病、糖尿病和癌症等常见慢性疾病的患者的治疗方法。

　　

在安全将治疗性DNA递送至细胞方面取得的突破性进展，可能会改变数百万患有常见慢性疾病（如心脏病、糖尿病和癌症）患者的治疗方式。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员开发出一种利用脂质纳米颗粒（LNPs）将DNA运输到细胞内的新方法，该方法改善了在小鼠体内激活DNA指令以在细胞内制造蛋白质的过程，这对于抗击疾病至关重要。与旧的DNA转移技术相比，这种方法还有望降低治疗风险，例如减少免疫反应。该团队的研究成果最近发表在《自然生物技术》杂志上。

背景与突破

这一新方法直接建立在宾夕法尼亚大学开创的基因医学革命之上：即用于新冠疫苗的安全信使RNA（mRNA）疗法的发展。“20年来，利用LNPs进行DNA递送一直是该领域的主要目标。”医学和药理学助理教授Jake Brenner博士说，“我们正在从mRNA的基础上继续前进，以应对更大的挑战。” 宾夕法尼亚大学的Katalin Kariko博士和Drew Weissman博士因其在mRNA领域的开创性工作获得了诺贝尔奖，他们展示了如何修改mRNA以使其能够安全地在体内递送。此后，基于mRNA的治疗已进入多种疫苗和罕见疾病基因编辑的临床试验。然而，mRNA疗法在治疗慢性疾病方面存在局限性，因为mRNA在体内分解迅速，且难以靶向特定细胞类型。

DNA递送为这些挑战提供了一个有吸引力的解决方案。与mRNA不同，DNA在细胞中可以保持活性数月甚至数年，并且可以被编程仅在靶向细胞中发挥作用。然而，过去尝试利用LNPs递送DNA失败了，因为它们会引发严重的免疫反应——在实验室测试中，将DNA装载到标准的mRNA-LNPs中会导致100%的健康小鼠死亡。20年来，研究人员一直认识到DNA递送的潜力，但由于这些安全障碍，认为这是不可能实现的。

解决安全难题

Brenner团队发现了之前利用LNPs递送DNA失败的原因：这些颗粒会触发身体的内部警报系统——一种名为STING的防御通路，该通路通常有助于抵御感染，但当被不当激活时会导致有害的炎症。STING能够检测病毒、细菌或受损的DNA。为了对抗STING诱导的炎症，研究人员研究了Kariko和Weissman 20年前使mRNA递送安全的方法：修改核苷酸（mRNA和DNA的构建模块）。尽管这种方法对STING与DNA的相互作用不起作用，但它引导Brenner团队找到了关键：细胞会产生一种天然抗炎分子，称为硝基油酸（NOA）。通过将这种保护性分子添加到携带DNA的颗粒中，研究人员完全消除了之前使这种方法不可能实现的致命反应。在实验室测试中，所有接受改进的DNA递送系统的小鼠都存活了下来。

凭借这一进步，经过治疗的细胞可以从单剂量中产生预期的治疗性蛋白质长达六个月——这比mRNA疗法所见的几小时要长得多。与基因治疗中常用的病毒方法相比，这些DNA-LNPs可以携带更大的遗传指令，引发更少的免疫反应，更精确地靶向特定细胞，并且可以多次给药而不会失去效果。

未来展望

“20年来，利用DNA-LNPs进行DNA递送一直是基因医学领域的主要目标。这项技术具有巨大的潜力——不仅用于治疗疾病，而且从根本上改变我们应对影响数百万人群的健康挑战的方式。它直接建立在宾夕法尼亚大学在mRNA领域的开创性工作之上，代表了精准医疗的下一代。”Jake Brenner博士说。未来的研究将专注于进一步完善该技术，并在不同的组织和疾病模型中测试其有效性。

该研究部分由美国心脏协会（24PRE1195406）和国家卫生研究院（R01-HL-153510, R01-HL160694, R01-HL164594, 和 R21-AI153064）资助。在安全将治疗性DNA递送至细胞方面取得的突破性进展，可能会改变数百万患有常见慢性疾病（如心脏病、糖尿病和癌症）患者的治疗方式。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员开发出一种利用脂质纳米颗粒（LNPs）将DNA运输到细胞内的新方法，该方法改善了在小鼠体内激活DNA指令以在细胞内制造蛋白质的过程，这对于抗击疾病至关重要

。与旧的DNA转移技术相比，这种方法还有望降低治疗风险，例如减少免疫反应。该团队的研究成果最近发表在《自然生物技术》杂志上。

背景与突破

这一新方法直接建立在宾夕法尼亚大学开创的基因医学革命之上：即用于新冠疫苗的安全信使RNA（mRNA）疗法的发展。“20年来，利用LNPs进行DNA递送一直是该领域的主要目标。”医学和药理学助理教授Jake Brenner博士说，“我们正在从mRNA的基础上继续前进，以应对更大的挑战。” 宾夕法尼亚大学的Katalin Kariko博士和Drew Weissman博士因其在mRNA领域的开创性工作获得了诺贝尔奖，他们展示了如何修改mRNA以使其能够安全地在体内递送。此后，基于mRNA的治疗已进入多种疫苗和罕见疾病基因编辑的临床试验。然而，mRNA疗法在治疗慢性疾病方面存在局限性，因为mRNA在体内分解迅速，且难以靶向特定细胞类型。

DNA递送为这些挑战提供了一个有吸引力的解决方案。与mRNA不同，DNA在细胞中可以保持活性数月甚至数年，并且可以被编程仅在靶向细胞中发挥作用。然而，过去尝试利用LNPs递送DNA失败了，因为它们会引发严重的免疫反应——在实验室测试中，将DNA装载到标准的mRNA-LNPs中会导致100%的健康小鼠死亡。20年来，研究人员一直认识到DNA递送的潜力，但由于这些安全障碍，认为这是不可能实现的。

解决安全难题

Brenner团队发现了之前利用LNPs递送DNA失败的原因：这些颗粒会触发身体的内部警报系统——一种名为STING的防御通路，该通路通常有助于抵御感染，但当被不当激活时会导致有害的炎症。STING能够检测病毒、细菌或受损的DNA。为了对抗STING诱导的炎症，研究人员研究了Kariko和Weissman 20年前使mRNA递送安全的方法：修改核苷酸（mRNA和DNA的构建模块）。尽管这种方法对STING与DNA的相互作用不起作用，但它引导Brenner团队找到了关键：细胞会产生一种天然抗炎分子，称为硝基油酸（NOA）。通过将这种保护性分子添加到携带DNA的颗粒中，研究人员完全消除了之前使这种方法不可能实现的致命反应。在实验室测试中，所有接受改进的DNA递送系统的小鼠都存活了下来。

凭借这一进步，经过治疗的细胞可以从单剂量中产生预期的治疗性蛋白质长达六个月——这比mRNA疗法所见的几小时要长得多。与基因治疗中常用的病毒方法相比，这些DNA-LNPs可以携带更大的遗传指令，引发更少的免疫反应，更精确地靶向特定细胞，并且可以多次给药而不会失去效果。

未来展望

“20年来，利用DNA-LNPs进行DNA递送一直是基因医学领域的主要目标。这项技术具有巨大的潜力——不仅用于治疗疾病，而且从根本上改变我们应对影响数百万人群的健康挑战的方式。它直接建立在宾夕法尼亚大学在mRNA领域的开创性工作之上，代表了精准医疗的下一代。”Jake Brenner博士说。未来的研究将专注于进一步完善该技术，并在不同的组织和疾病模型中测试其有效性。