机器学习解析吸入毒物诱导的肺部空间脂质组学响应：臭氧暴露与过敏原致敏的协同效应

《Nature Communications》：Resolving multi-image spatial lipidomic responses to inhaled toxicants by machine learning

《自然·通讯》推荐：加州大学戴维斯分校团队通过机器学习算法处理高分辨质谱成像（MSI）数据，首次实现多生物样本间肺部脂质空间分布的标准化分析与区域分割。研究揭示臭氧（O3）与屋尘螨（HDM）联合暴露导致雌性小鼠肺泡区不饱和磷脂显著减少，并发现鞘磷脂（SM）向神经酰胺（Cer）转化等性别差异特征，为哮喘环境诱因的分子机制提供空间组学新视角。

　　

空气污染威胁全球健康，仅美国就有1.37亿人生活在污染超标区域。臭氧（O₃）作为主要氧化性污染物，不仅加剧哮喘等现有呼吸疾病，还可能诱发新发病症。然而，传统研究多局限于整体组织分析，无法揭示毒物在肺部不同区域的差异化效应。加州大学戴维斯分校的Nathanial C. Stevens团队在《Nature Communications》发表研究，通过机器学习驱动的空间脂质组学技术，首次绘制出臭氧与过敏原联合暴露下小鼠肺部的分子地理图谱。

研究采用10 μm高分辨基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）成像技术，结合自主研发的RegioMSI软件包，对12例小鼠肺组织（雌雄各半）进行正负离子模式扫描。通过稀疏LOESS校正技术消除信号漂移，并创新性移植单细胞转录组分析工具Seurat的K近邻（KNN）算法，实现基于脂质空间分布的自动区域分割。

结果部分
1. 脂质空间分布特征
机器学习分割出气道基底膜、肺泡上皮等形态学区域，发现多不饱和磷脂酰乙醇胺（PE 18:0/22:6）富集于气道，而饱和磷脂酰甘油（PG 16:0/16:0）主导肺泡区。阳性模式数据揭示PC 38:4等低不饱和度磷脂在远端肺区的梯度分布规律。

2. 性别特异性毒性响应
雌性小鼠在HDM+O₃暴露后，肺泡区不饱和磷脂酰丝氨酸（PS）和PG类含量显著降低（p<0.05），同时气道鞘磷脂（SM 44:1/44:2）减少伴随神经酰胺（Cer 34:1）升高，提示酸性鞘磷脂酶通路激活。雄性组未出现统计学显著变化，可能与样本量较小有关。

3. 技术方法突破
相比传统总离子流（TIC）归一化，稀疏LOESS算法将样本间信号变异降低50%以上。Seurat聚类成功区分相距仅15 μm的基底膜与上皮层，空间分辨率接近单细胞水平。

结论与意义
该研究建立了首个跨生物样本的肺部MSI分析框架，证实脂质饱和度梯度是维持正常肺功能的关键特征。发现雌性对臭氧暴露的脂代谢异常更敏感，为性别差异化环境健康风险评估提供分子依据。技术层面，将scRNA-Seq算法移植至空间代谢组学的创新策略，为复杂组织微环境研究开辟新途径。未来可扩展至人类样本，助力精准环境医学发展。