可调控风险因素与血浆蛋白质组学在2型糖尿病并发症中的作用机制研究

《Nature Communications》：Modifiable risk factors and plasma proteomics in relation to complications of type 2 diabetes

《Nature Communications》推荐：面对2型糖尿病(T2D)患者多系统并发症防控的临床难题，Ruyi Li等团队基于UK Biobank队列(n=14,102)和蛋白质组学数据(n=1287)，首次系统评估心血管健康(CVH)评分与风险因素控制程度对45种不良结局的影响，发现高CVH评分可降低66.7%主要结局风险，并鉴定出uromodulin等39个关键介导蛋白。该研究为T2D并发症防控提供了分子靶点和新策略。

　　

在全球2型糖尿病(T2D)大流行的背景下，患者面临的不只是血糖控制难题，更是多系统并发症的沉重负担。尽管美国糖尿病协会强调生活方式和代谢指标综合管理的重要性，但现有研究多聚焦单一风险因素，对多器官保护作用的系统评估仍属空白，更缺乏对潜在分子机制的阐释。这种认知缺口使得临床实践缺乏精准干预靶点，也制约了公共卫生策略的制定。

为破解这一困局，华中科技大学等机构的研究团队在《Nature Communications》发表了突破性研究。通过整合UK Biobank大规模人群队列和前沿蛋白质组学技术，科学家们首次绘制了T2D并发症防控的"风险因素-蛋白质组-临床结局"全景图谱。研究不仅证实综合干预可降低30种并发症风险，更发现uromodulin等关键蛋白的介导作用，为个体化防控提供了分子路线图。

研究采用三大关键技术方法：1)基于UK Biobank的14,102例T2D患者队列，采用Cox回归评估心血管健康(CVH)评分(含饮食、运动等8项指标)与45种结局的关联；2)利用Olink PEA技术检测1287例亚组的2915种血浆蛋白，通过LASSO回归筛选特征蛋白；3)应用中介分析揭示蛋白质在风险因素与结局间的介导效应，经KEGG/GO分析阐释生物学通路。

"多维度风险因素与T2D并发症关联"部分揭示：经过12.4-13.4年中位随访，CVH评分每增加10分，慢性阻塞性肺病(HR=0.69)、睡眠障碍(HR=0.70)等30种结局风险显著降低(p_FDR<0.05)。风险因素控制程度每提升1个达标项，心肌梗死(HR=0.80)等22种结局风险下降。剂量反应曲线显示保护效应呈线性趋势，且在性别、年龄亚组中保持一致。

"蛋白质组特征解析"部分发现：632种蛋白与CVH评分显著相关(p_Bonferroni<0.05)，其中WFIKKN2(肌肉发育调控蛋白)和NCAN(神经蛋白聚糖)呈最强正相关，而LEP(瘦素)和FABP4(脂肪细胞脂肪酸结合蛋白)呈最强负相关。富集分析显示这些蛋白主要参与白细胞迁移、细胞粘附和细胞因子受体相互作用等通路。通过LASSO回归最终确定78个代表性蛋白用于后续分析。

"蛋白质介导效应"部分突破性地鉴定出39个显著介导蛋白：UMOD(尿调节蛋白)在9组关联中表现稳定介导作用，对周围动脉疾病的介导比例达37.1%。ADM(肾上腺髓质素前体)在心血管死亡率关联中贡献49.4%的效应。HAVCR1(肾损伤分子1)对糖尿病肾病的介导比例高达84.4%。这些蛋白构成"风险暴露-分子响应-临床结局"链条的核心环节。

这项研究具有三重里程碑意义：首先，首次系统证实综合风险管控可预防T2D患者多系统并发症，为临床指南更新提供Ⅰ级证据；其次，绘制全球首个T2D特异性"风险因素-蛋白质组"关联图谱，发现WFIKKN2等新型生物标志物；最后，揭示UMOD等蛋白的枢纽介导作用，为靶向干预开辟新途径。研究者特别指出，虽然UK Biobank的白人占比优势可能限制结论外推，但蛋白质组学发现的内部验证强度为转化研究奠定基础。

未来研究需关注三个方向：纵向追踪风险因素动态变化对蛋白质组的影响；在多元人群中验证标志物的普适性；探索关键蛋白如UMOD的干预可行性。这项研究标志着糖尿病管理从"血糖中心论"向"多系统联防"的范式转变，其提出的CVH评分体系有望成为临床实践的新标尺。