NF2 相关神经鞘瘤病前庭神经鞘瘤免疫细胞微环境的空间映射：解锁肿瘤微环境密码，开辟潜在治疗新方向

《Nature Communications》：Spatial mapping of immune cell environments in NF2-related schwannomatosis vestibular schwannoma

NF2 相关神经鞘瘤病（NF2 SWN）的双侧前庭神经鞘瘤（VS）治疗棘手，现有药物疗效不佳且副作用大。研究人员通过成像质谱细胞术（IMC）研究 NF2 SWN 相关 VS 肿瘤微环境，发现不同细胞群体的空间差异及贝伐单抗治疗的影响，为 VS 治疗提供新靶点和方向。

　　在医学研究的神秘领域中，NF2 相关神经鞘瘤病（NF2 SWN）如同隐藏在暗处的 “幽灵”，困扰着众多患者。这种罕见疾病以神经系统多发肿瘤为特征，其中双侧前庭神经鞘瘤（VS）最为常见。VS 虽是良性颅内肿瘤，但其生长和治疗常引发严重问题，如感音神经性听力损失、面部无力，若不及时处理，还可能导致脑干受压和脑积水，危及生命。目前，针对 NF2 SWN 或 VS，尚无获批药物。虽有研究尝试使用贝伐单抗（一种血管生成抑制剂），但治疗后常出现高血压、蛋白尿和肾功能损害等毒性反应，且许多患者会产生耐药性，导致肿瘤生长失控和听力进行性下降。这背后的关键原因，是人们对 NF2 SWN 相关 VS 肿瘤的生物学特性了解极为有限。

在此背景下，来自英国曼彻斯特大学等机构的研究人员决心揭开 NF2 SWN 相关 VS 肿瘤的神秘面纱。他们开展了一项深入研究，旨在解析 VS 肿瘤微环境（TME）中复杂的免疫网络，探索肿瘤区域特异性的治疗靶点，为改善 NF2 SWN 相关 VS 的治疗提供新方向。最终，研究成果发表在《Nature Communications》杂志上。

为开展此项研究，研究人员采用了多种关键技术方法。他们收集了 16 例回顾性 NF2 SWN VS 病例和 4 例回顾性散发性 VS 病例的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织样本。通过成像质谱细胞术（IMC），对临床注释的 VS 样本进行分析，以探究细胞的空间分布和相互作用。同时，利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据与 IMC 数据整合，进一步验证细胞群体。此外，运用空间统计分析和受体 - 配体分析等方法，深入研究细胞间的通信和调控机制。

研究结果如下：

• 成像质谱细胞术揭示 NF2 SWN 相关前庭神经鞘瘤组织形态学龛内的细胞异质性：研究人员对 13 例未经治疗的 NF2 SWN 患者的 VS 病例进行 IMC 分析，通过苏木精 - 伊红（H&E）染色确定 Antoni A 和 B 区域，并构建组织微阵列（TMA）。经单细胞分割和聚类分析，共鉴定出 23 个不同的细胞群体，包括 7 种施万细胞群体、7 种髓样细胞群体、4 种淋巴细胞（T 细胞）群体和 2 种血管群体等。不同细胞群体在 Antoni A 和 B 区域的分布存在显著差异，且肿瘤内和肿瘤间均存在明显的细胞异质性。疾病严重程度与细胞丰度无明显关联。
• NF2 SWN 相关前庭神经鞘瘤中髓样细胞与施万细胞在不同组织形态学龛内的相互作用：施万细胞和巨噬细胞是 VS 中的主要细胞群体。通过交叉配对相关函数（cross - PCF）和邻接细胞网络（ACN）分析发现，Antoni A 和 B 区域的细胞定位和相互作用存在显著差异。在 Antoni A 区域，髓样细胞和施万细胞与同类型细胞的相互作用较强，且细胞间的相互作用和异质性更高；而在 Antoni B 区域，细胞间的相互作用较少，且经典激活样 TAM 和过渡单核细胞的网络连接发生改变。
• NF2 SWN 相关前庭神经鞘瘤中 T 细胞在不同组织形态学龛内的不同环境：研究人员发现 Antoni A 和 B 区域存在不同的 T 细胞群体。通过 cross - PCF 和 ACN 分析显示，T 细胞在两个区域的相互作用和网络存在差异。在 Antoni A 区域，T 细胞主要与其他 T 细胞、髓样细胞和血管相关细胞相互作用；而在 Antoni B 区域，T 细胞与 PD - L1⁺施万细胞的相互作用增强，提示 T 细胞在不同区域存在不同的调节模式。
• CD8^±TEMRA 细胞和 CD4⁺TEMRA 细胞在 NF2 SWN 相关前庭神经鞘瘤中的作用：利用 CellPhoneDB 分析受体 - 配体相互作用发现，CD8⁺TEMRA 和 CD4⁺TEMRA 细胞在 Antoni A 区域可能通过趋化因子和整合素途径被招募到肿瘤微环境中，而在 Antoni B 区域，CD8⁺TEMRA 细胞与 PD - L1⁺施万细胞的相互作用可能导致其功能抑制。同时，研究还发现多种 T 细胞抑制途径，表明 T 细胞在肿瘤微环境中受到复杂的调控。
• 细胞邻域分析揭示 NF2 SWN 相关前庭神经鞘瘤不同组织形态学龛内的独特空间组织和免疫环境：通过 CellCharter 对肿瘤区域进行细胞邻域（CN）分析，发现 Antoni A 和 B 区域存在不同的 CNs。Antoni A 区域的 CNs 与炎症、损伤反应和免疫浸润相关，组织相对有序；而 Antoni B 区域的 CNs 更为多样且分散，部分 CNs 与 T 细胞调节和 TAM 增殖有关。此外，CNs 的相对丰度与肿瘤生长速率存在相关性。
• 贝伐单抗治疗对 NF2 SWN 相关前庭神经鞘瘤的影响：研究人员对 3 例贝伐单抗治疗失败的患者进行研究，发现贝伐单抗治疗后，CD44⁺施万细胞显著增加，AGTR1⁺ CD8⁺TEMRA 细胞显著减少，且替代激活样 TAM 的比例降低。这表明贝伐单抗治疗可能改变肿瘤的细胞组成和免疫景观，影响细胞外基质（ECM）重塑，进而导致治疗失败。

综上所述，该研究通过高维成像技术详细分析了 NF2 SWN 相关 VS 的空间结构，揭示了肿瘤微环境中细胞的异质性、相互作用和调节机制。研究结果为理解 NF2 SWN 相关 VS 的发病机制提供了新视角，也为开发针对该疾病的靶向治疗策略提供了潜在的治疗靶点。然而，研究也存在一定的局限性，如 IMC 抗体 panel 无法深入分析细胞的激活状态和功能，样本量相对较小等。未来，需要进一步开展大规模研究，并结合新一代空间转录组学技术，以更全面地了解 NF2 SWN 相关 VS 的生物学特性，为改善患者的治疗效果提供更有力的支持。