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胶质母细胞瘤（GBM）中胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）的异质性导致治疗耐药和肿瘤复发，其不同细胞状态的分子机制尚不清楚。研究人员开展了针对不同细胞状态 GSCs 的研究，发现联合靶向 CL 和 MES GSCs 可抑制肿瘤生长，为 GBM 治疗提供新策略。
胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）堪称 “大脑杀手”，是中枢神经系统中最致命的原发性脑肿瘤。它恶性程度极高，每年每 10 万人中就有 3 - 5 人发病，即便接受积极治疗，患者的中位生存期也不到两年。GBM 的一大显著特点是肿瘤内部和肿瘤之间存在高度异质性，就像一个复杂且多变的 “迷宫”，这使得针对它的治疗困难重重。
在 GBM 这个 “迷宫” 里，胶质母细胞瘤干细胞（Glioblastoma stem cells，GSCs）扮演着极为关键的角色，它们是肿瘤发展的 “幕后推手”，对放疗和化疗有着很强的抵抗力，而且以往研究大多把 GSCs 当作单一细胞群体来探索，忽略了其内部不同细胞状态的差异，对不同细胞状态 GSCs 的分子机制更是知之甚少。为了攻克 GBM 治疗的难题，南京医科大学第一附属医院等机构的研究人员展开了深入研究。
研究人员通过整合分析 GSCs 的 RNA 测序和单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）数据集，发现经典（CL）和间充质（MES）GSCs 主要富集在免疫反应区域，高 CL - MES 特征与 GBM 患者的不良预后相关。在此基础上，他们确定了 CL 和 MES GSCs 的特异性靶点，即 MEOX2 和 SRGN。研究还发现，MEOX2 - NOTCH 和 SRGN - NFκB 轴分别在促进 CL 和 MES GSCs 的增殖、维持干性和亚型特征方面发挥着重要作用。
在肿瘤微环境中，MEOX2 和 SRGN 还能介导 CL 和 MES GSCs 对巨噬细胞吞噬作用的抵抗。利用基因和药理学方法，研究人员找到了 FDA 批准的针对 MEOX2 和 SRGN 的药物。体内外实验均表明，联合靶向 CL 和 MES GSCs 可显著提高治疗效果。这一研究成果发表在《Nature Communications》上，为 GBM 的治疗开辟了新的方向。
研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。他们收集了来自多个医院患者的 GBM 样本，构建患者来源的模型和细胞系模型。借助单细胞 RNA 测序，深入分析不同细胞状态；采用 RNA 测序探究基因表达变化；运用免疫沉淀技术确定蛋白之间的相互作用。
研究结果具体如下：
- GSCs 的转录异质性与预后关系：对 GSCs 的 RNA - seq 数据集分析发现，不同 GBM 患者的 GSCs 存在不同转录亚型和细胞状态。进一步分析临床数据集发现，高 AC 样和 MES 样 GSCs 比例的患者生存期较短，高 CL 和 MES 亚型转录特征评分的患者生存期也较短，表明 CL 和 MES GSCs 在 GBM 恶性进展中起重要作用。
- 确定 CL 和 MES GSCs 的特异性靶点：通过筛选符合特定条件的基因，确定 MEOX2 和 SRGN 分别为 CL 和 MES GSCs 的典型靶点。生存分析、多种组学数据及实验验证表明，这两个基因在相应 GSCs 中高表达，且与患者预后相关。
- MEOX2 和 SRGN 对 GSCs 功能的影响：在 CL 和 MES GSCs 中分别敲低 MEOX2 和 SRGN，发现它们对细胞活力、增殖、自我更新能力及干性维持至关重要。体内实验也证实，敲低这两个基因可抑制相应 GSCs 来源肿瘤的生长。
- MEOX2 和 SRGN 的作用机制：MEOX2 通过激活 Notch 信号通路发挥作用，敲除 MEOX2 会导致 CL GSCs 中 Notch 信号通路相关基因下调，过表达 NOTCH1 可挽救 MEOX2 敲低导致的细胞增殖缺陷。SRGN 通过稳定 NFKB1 蛋白水平调节 NF - κB 信号通路，敲低 SRGN 会增加 NFKB1 的多聚泛素化和降解，过表达 NFKB1 可恢复 SRGN 敲低导致的细胞增殖和干性缺陷。
- MEOX2 和 SRGN 对巨噬细胞吞噬作用的调节：分析发现 CL - MES 特征与巨噬细胞富集相关。敲除 MEOX2 和 SRGN 分别会降低 CL 和 MES GSCs 中抗吞噬基因的表达，增加巨噬细胞对相应 GSCs 的吞噬作用。
- 联合靶向治疗的效果：利用 Notch 和 NF - κB 抑制剂进行实验，发现联合使用 RG - 4733 和 PDTC 可有效抑制肿瘤球形成，延长荷瘤小鼠生存期。通过虚拟分子筛选确定了针对 MEOX2 和 SRGN 的 FDA 批准药物，联合使用 nilotinib 和 paliperidone 等药物在体内实验中显示出良好的治疗效果。
研究结论表明，该研究确定了调控 CL 和 MES GSCs 状态的关键驱动因子和下游信号通路，为 GBM 患者提供了具有临床应用潜力的联合治疗药物。这一研<
