铁死亡研究重大突破：细胞 “死亡信号” 如何跨膜传播？

《Nature Communications》：Ferroptosis spreads to neighboring cells via plasma membrane contacts

在细胞死亡研究领域，为探究铁死亡（Ferroptosis）在细胞间传播的机制，德国科隆大学等机构的研究人员开展相关研究。他们发现铁死亡可通过质膜接触在细胞间传播，该成果为治疗相关疾病提供新方向。

　　铁死亡（Ferroptosis）是一种近年来备受关注的细胞死亡方式，它与多种疾病的发生发展密切相关。铁死亡是一种铁依赖的、调节性的细胞死亡形式，其特征为过度的脂质过氧化。然而，目前对于铁死亡在细胞间传播的机制，科学界还知之甚少。在许多疾病中，如神经退行性疾病、肾衰竭、中风以及癌症等，铁死亡的失控或异常传播往往会加重病情。因此，深入了解铁死亡的传播机制，对于开发针对这些疾病的有效治疗策略至关重要。

为了揭开铁死亡传播的神秘面纱，德国科隆大学（University of Cologne）等机构的研究人员展开了一项深入研究。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为该领域带来了新的突破。

研究人员运用了多种关键技术方法。在实验中，利用光遗传学技术，构建了 Opto-GPX4Deg 光遗传构建体，通过蓝光照射可诱导谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）降解，从而触发铁死亡，实现对铁死亡的时空精确控制；采用共聚焦活细胞成像技术和高通量光遗传学实验技术，对细胞死亡动力学、脂质过氧化等指标进行实时监测和分析；还使用了脂质组学分析技术，检测细胞内氧化脂质和脂肪酸水平的变化，以确定细胞死亡是否为铁死亡。

研究结果如下：

1. 光诱导 GPX4 降解可高效引发铁死亡：研究人员构建的 Opto-GPX4Deg 工具，经蓝光照射后，能使 GPX4 蛋白水平显著降低，引发细胞死亡。通过脂质组学分析发现，细胞内氧化脂质物种增加，脂肪酸物种减少，这一系列变化充分表明激活 Opto-GPX4Deg 可诱导铁死亡。同时，该诱导过程具有高度的时空分辨率，光照强度与细胞死亡比例呈正相关，且铁死亡可被铁死亡抑制剂 ferrostatin（Fer-1）抑制。
2. 铁死亡细胞可诱导相邻细胞发生铁死亡：研究发现，当 Opto-GPX4Deg 转染细胞群体受到光照时，不仅转染细胞会死亡，未转染的旁观者细胞也会死亡。通过对细胞死亡动力学的分析以及距离测量发现，铁死亡细胞能够诱导邻近旁观者细胞发生铁死亡，且这种诱导作用具有距离依赖性。进一步研究证实，旁观者细胞经历的是铁死亡过程，因为给予 Fer-1 后，旁观者细胞死亡明显减少。
3. 破坏细胞间接触可阻断铁死亡传播：研究人员通过实验发现，含有铁死亡细胞释放分子的条件培养基并不能促进健康细胞发生铁死亡，这表明细胞间的物理接触可能在铁死亡传播中起关键作用。随后，研究人员敲低 α- 连环蛋白（α-catenin，一种介导 Ca²⁺依赖的细胞间粘附的关键蛋白），结果铁死亡的传播被完全阻断。而在 α-catenin 敲除的 HeLa 细胞中重新表达野生型 α-catenin，可恢复铁死亡的传播，这充分证明了 α-catenin 在铁死亡传播中的重要作用。此外，研究还发现 E - 钙粘蛋白（E-cadherin）虽能阻断铁死亡传播，但并非通过抑制 Yes 相关蛋白（YAP）活性实现。
4. 铁依赖的脂质过氧化跨膜转移介导铁死亡传播：研究人员推测，增加细胞间膜接触应能促进铁死亡传播。实验结果证实，用 blebbistatin 处理可增加细胞间接触，从而挽救 α-catenin 缺失细胞中铁死亡的传播；细胞接种在脂质双层上时，铁死亡传播加速。同时，使用细胞外铁螯合剂去铁胺（DFO）处理细胞，可抑制铁死亡传播，而不影响单个细胞对铁死亡的内在敏感性。在基于脂质体的最小系统实验中，研究人员成功证明了铁依赖的脂质过氧化能够在紧密接触的脂质膜之间传播，且无需其他细胞成分参与。

研究结论与讨论：
本研究利用新型光遗传学工具，清晰地展示了脂质过氧化和铁死亡可通过紧密接触的质膜在相邻细胞间传播。这一传播过程依赖于 α-catenin 介导的细胞间接触以及细胞表面铁介导的脂质过氧化反应。该研究成果具有重要的意义，一方面，揭示了铁死亡传播的分子机制，为深入理解铁死亡的生物学过程提供了新视角；另一方面，为治疗与铁死亡相关的疾病开辟了新途径，例如通过阻断铁死亡传播来减轻组织损伤。此外，研究中使用的 Opto-GPX4Deg 工具也为在不同生理和病理环境下研究铁死亡传播的生理相关性提供了有力手段，有助于进一步探索铁死亡调节剂在未来治疗中的应用潜力。