CTCF介导的染色质拓扑结构进化差异驱动人类转录创新

《Nature Communications》：Evolutionary divergence in CTCF-mediated chromatin topology drives transcriptional innovation in humans

《自然·通讯》推荐：华南理工大学等团队通过跨物种ChIA-PET技术解析灵长类CTCF介导的染色质拓扑差异，揭示人类特异性CCD边界和CTCF环通过重塑增强子-启动子互作调控基因表达的新机制，为理解神经发育疾病（如自闭症）和自身免疫病（如系统性红斑狼疮）的遗传进化基础提供新视角。

　　

在生命演化的长卷中，人类与黑猩猩等灵长类近亲的基因编码序列相似度高达98%，但表型差异却极为显著。这种差异究竟从何而来？越来越多的证据表明，非编码区域的调控变异可能是关键所在。然而，三维基因组如何通过空间结构的演化塑造人类独特性状，仍是悬而未决的重大科学问题。华南理工大学等机构的研究团队在《Nature Communications》发表的研究，首次系统揭示了CTCF（CCCTC结合因子）介导的染色质拓扑结构在灵长类进化中的分异规律及其对转录创新的驱动作用。

研究团队运用染色质互作分析（ChIA-PET）技术，对人、黑猩猩、大猩猩和猕猴的B淋巴细胞及原代神经元进行全基因组染色质互作图谱绘制，结合单细胞转录组测序（scRNA-seq）、单细胞异构体测序（scISO-seq）和人类前脑类器官模型等前沿技术。通过跨物种比较分析，发现人类特异性染色质接触域（CCD）边界能重塑转录协调性，而进化分异的CTCF环则通过"协同约束"机制定向引导物种特异性增强子与靶基因互作。

研究结果显示，在PCDH基因簇区域，人类特异性CCD边界通过限制PCDH-β启动子与远端增强子的空间互作，显著降低了神经元中PCDH亚型的组合多样性。在BLK基因座，人类特异性CTCF环的获得与系统性红斑狼疮（SLE）风险变异rs558245864相关，该变异通过破坏CTCF结合位点削弱增强子-启动子互作，导致BLK表达下降。更为重要的是，在DLGAP1基因座，三个人类特异性CTCF环通过约束8个人类特异性增强子与DLGAP1-206转录起始位点（TSS）的互作，显著提高了该异构体在人类神经元中的使用比例。通过CRISPR-Cas9基因编辑构建的类器官模型证实，删除关键CTCF位点不仅改变TGIF1表达模式、加速神经前体细胞分化，还导致DLGAP1异构体转换和兴奋性突触活动减弱。

这项研究从三维基因组架构演化的视角，阐明了CTCF介导的染色质拓扑分异通过CCD边界重塑和CTCF环定向调控的双层机制驱动转录创新的分子原理。其发现不仅为理解人类独特性状的进化起源提供了新范式，更揭示了自闭症等复杂疾病的遗传架构可能部分源于染色质拓扑结构的种系特异性变异。特别是人类特异性CTCF环对转录异构体使用的精准调控，拓展了我们对非编码变异影响表型多样性的认知边界。该研究建立的跨物种染色质拓扑比较分析框架，为后续探索三维基因组演化与疾病易感性的关联研究奠定了方法学基础。