探秘淀粉样寡聚体：生物物理起源、致病机制与诊疗新方向

《Nature Communications》：Emerging biophysical origins and pathogenic implications of amyloid oligomers

为解决淀粉样疾病相关问题，研究人员开展了淀粉样寡聚体生物物理起源及致病影响的研究。研究发现寡聚体源于液 - 液相分离（LLPS）和 β - 桶形成，在神经退行性变和脑血管损伤中起关键作用，为相关疾病诊疗提供新思路。

　　淀粉样蛋白相关疾病一直是生命科学和医学领域的难题，像阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）等，给患者及其家庭带来沉重负担。目前，虽然对这些疾病有一定研究，但在淀粉样蛋白聚集过程、寡聚体结构与功能关系以及有效治疗手段等方面仍存在诸多未知。为了深入了解这些疾病的发病机制，寻找新的治疗靶点，来自河海大学、克莱姆森大学、莫纳什大学等机构的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员主要运用了原子离散分子动力学（DMD）模拟、体外实验以及体内动物模型实验等技术方法。通过 DMD 模拟研究淀粉样蛋白的聚集过程；体外实验观察寡聚体的形成和作用；利用小鼠等动物模型探究寡聚体在体内的致病机制。

在蛋白质聚集、神经退行性变和内皮渗漏方面：

• 液 - 液相分离（LLPS）：许多与疾病相关的蛋白，如 hIAPP、Aβ、tau、α - synuclein（αS）等会发生 LLPS。LLPS 过程中形成的凝聚物对淀粉样蛋白聚集动力学有显著影响，且凝聚物内部结构和形态多样，会影响寡聚体的形成和最终命运。
• β - 桶（β - barrel）：β - 桶是一类特殊的寡聚体，被认为是有毒性的寡聚体种类，多种淀粉样蛋白在聚集过程中会形成 β - 桶中间体，且 LLPS 为 β - 桶中间体和交叉 β - 纤维的形成创造了有利条件。
• 淀粉样寡聚体与神经退行性变：淀粉样蛋白寡聚体的积累会导致活性氧（ROS）产生、大脑炎症、突触传递和可塑性破坏以及神经元蛋白质稳态失调等。Aβ 寡聚体可能是早期治疗干预的关键靶点，其会影响 tau 蛋白的磷酸化状态，进而影响疾病进程。
• 寡聚体诱导的内皮渗漏：Aβ 寡聚体可导致内皮功能障碍和血脑屏障（BBB）损伤，引发脑血管病变。研究还发现了淀粉样蛋白诱导的内皮渗漏（APEL）现象，其由淀粉样蛋白寡聚体与血管内皮钙粘蛋白（VE - cadherin）的相互作用引发，且具有独特的分子机制和特点。

研究结论表明，LLPS 和 β - 桶形成是淀粉样蛋白聚集包括寡聚化过程中的重要过程，但目前对它们在体内的相互关系以及与疾病病理的关联仍有许多未知。寡聚体在神经退行性疾病和脑血管损伤中起着关键作用，然而确定其结构和毒性特征仍是一大挑战，这也阻碍了相关疾病治疗药物的研发。不过，像 lecanemab 和 donanemab 等针对 Aβ 寡聚体的药物在临床试验中展现出一定效果，为治疗带来了希望。该研究为深入理解淀粉样疾病的发病机制提供了重要依据，有助于推动相关疾病诊断和治疗方法的创新，对未来攻克淀粉样疾病具有重要的指导意义。