《Cell Research》夜间 “清洁工”：去甲肾上腺素驱动类淋巴系统，解锁大脑健康新密码

《Cell Research》：The night shift: norepinephrine drives glymphatics

为探究睡眠与类淋巴系统（glymphatic system）清除废物功能的关系，华盛顿大学医学院研究人员开展了相关研究。结果发现，非快速眼动睡眠（NREM sleep）期间，去甲肾上腺素（NE）介导的慢波血管运动是类淋巴清除的主要驱动力。他们的研究成果发表在《Cell Research》上,该发现对神经退行性疾病等研究意义重大。

　　

在人体这座精密的 “城堡” 中，大脑无疑是最为关键的 “指挥中心”。随着研究的深入，人们发现大脑中存在一套神奇的 “清洁系统”—— 类淋巴系统（glymphatic system）。它就像城市里的排水管道，负责清理大脑代谢产生的 “垃圾”，维持大脑内环境的稳定，在废物清除、液体平衡、神经元与免疫细胞间交流以及抗原呈递等方面发挥着重要作用。

研究发现，类淋巴系统的 “清洁工作” 效率在睡眠时会显著提升。这一现象引发了科学界的浓厚兴趣，大家纷纷猜测睡眠与类淋巴系统高效工作之间究竟存在怎样的联系。然而，多年来，虽然知道两者有关联，但从睡眠中同步神经元放电到类淋巴系统增强清除废物能力之间的具体机制，一直如同蒙着一层神秘的面纱，让科研人员难以捉摸。而这一谜团的破解对于理解许多神经疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病等，以及正常衰老过程中的大脑变化至关重要。因为这些疾病往往伴随着大脑中异常蛋白质的积累，很可能是类淋巴系统 “清洁不力” 导致的，并且患者通常也存在睡眠质量差的问题。所以，探究睡眠与类淋巴系统的内在联系迫在眉睫，它有望为这些疾病的治疗和预防开辟新的道路。

为了揭开这层神秘面纱，来自华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine）的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell Research》上，为该领域带来了新的曙光。

研究人员在此次研究中运用了多种关键技术。其中，将脑电图（electroencephalogram，EEG）与基于基因编码的去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）传感器的纤维光度成像技术相结合，能够实时监测自然睡眠状态下小鼠大脑的电活动和 NE 水平变化。同时，使用荧光标记的白蛋白以及外源性给予的基于脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）的荧光示踪剂，以此来追踪 CSF 在大脑中的流动情况。

研究结果如下：

1. NE 的振荡模式及对血管运动和液体流动的影响：研究人员发现，在非快速眼动睡眠（non-rapid eye movement sleep，NREM sleep）期间，脑干蓝斑核（locus coeruleus）会以约 0.02Hz 的低频振荡模式释放 NE。这种释放模式使得脑血管出现交替的收缩和扩张，进而导致脑血容量和 CSF 流量发生强烈的反相关变化。就像一个 “泵” 一样，推动着 CSF 和间质液（interstitial fluid，ISF）在类淋巴系统中流动。

2. NE 释放与类淋巴 CSF 运输的关系：通过光遗传学刺激蓝斑核，研究人员证明了 NE 释放、慢波血管运动和类淋巴 CSF 运输之间存在剂量依赖关系。即 NE 释放量的变化会直接影响慢波血管运动的强度，进而影响类淋巴系统对 CSF 的运输效率。

3. 睡眠结构与各指标的关联：研究人员对睡眠结构进行分析时发现，NREM 睡眠期间 EEG 的 σ 功率与 NE、血容量和 CSF 容量的振荡紧密锁相。此外，虽然微觉醒与类淋巴清除直接相关，但进一步研究表明，这更像是一种巧合，而非 CSF 流动的上游机制。

4. 睡眠辅助药物的影响：当给小鼠使用常用的睡眠辅助药物唑吡坦后，尽管促进了小鼠入睡，但却抑制了 NE 的低频振荡，导致下游的慢波血管运动和类淋巴 CSF 流动受到干扰。这表明整个过程对生理睡眠结构极为敏感。

研究结论表明，NE 介导的慢波血管运动是 NREM 睡眠期间类淋巴清除的主要驱动力。这一发现为理解睡眠紊乱、大脑废物清除减少与衰老和神经退行性疾病之间的关系提供了关键线索。同时也强调了生理睡眠结构对于类淋巴系统正常功能的重要性。在讨论部分，研究人员指出，这一发现对多种疾病和生理状态都具有重要意义。对于神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，异常蛋白质的积累可能与 NE 振荡紊乱、慢波血管运动受损以及类淋巴清除功能下降有关。对于正常衰老过程，维持良好的睡眠结构和 NE 振荡活动，有助于保持大脑的健康。此外，像脑淀粉样血管病和颅内动脉粥样硬化等涉及血管僵硬的疾病，即使 NE 振荡保持正常，也可能会损害类淋巴灌注。因此，未来的治疗方法不仅要关注恢复正常睡眠模式和 NE 动态，还应着重增强血管自身的血管运动活性。这一研究成果为治疗神经退行性疾病、改善大脑健康提供了新的潜在靶点和方向，有望推动相关领域的进一步研究和发展，为人类健康带来新的希望。