肠道 IL-25：对抗高脂饮食诱导肥胖的新希望

《Scientific Reports》：Intestinal IL-25 prevents high-fat diet-induced obesity by modulating the cholesterol transporter NPC1L1 expression in the intestinal epithelial cells

肥胖问题日益严峻，为探究肠道 IL-25 在高脂饮食（HFD）诱导肥胖中的作用，研究人员开展相关研究。结果发现，HFD 小鼠肠道 IL-25 表达降低，过表达 IL-25 可改善代谢。该研究为肥胖相关代谢疾病治疗提供新方向。

　　肥胖已成为全球重大公共卫生难题，它像一颗 “健康炸弹”，与多种非传染性疾病及代谢综合征紧密相连，如高血压、高血脂、高血糖和心血管疾病等。肥胖还常伴有低度慢性炎症，会进一步引发胰岛素抵抗，加剧糖尿病等疾病的发展。在肥胖相关的炎症和代谢功能障碍中，肠道的作用不容小觑。已有研究表明，肥胖人群和动物模型的肠道形态与功能会发生改变，比如肠道变长、吸收表面积增大、通透性增加以及对营养物质的吸收增强等，这些变化与肥胖相关的代谢紊乱密切相关。然而，肠道细胞因子在饮食诱导肥胖中对全身脂质代谢的作用却一直扑朔迷离。

为了揭开这一谜团，来自泰国法政大学（Thammasat University）等机构的研究人员开展了一项研究，旨在探究肠道 IL-25 表达在调节高脂饮食诱导肥胖模型中肠道脂质吸收的作用。最终，他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，使用 6 - 8 周龄的 BALB/c 小鼠构建饮食诱导肥胖模型，将小鼠分为正常饮食（NCD）组和高脂饮食（HFD）组，喂养 8 周，期间监测体重、食物摄入量等指标。实验结束后，采集血液、肝脏、脂肪组织和肠道组织样本进行分析。在细胞实验方面，利用人肠道上皮 Caco-2 细胞系，用重组人 IL-25 处理细胞，之后检测胆固醇摄取和相关基因表达变化。此外，研究人员还运用了定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）检测基因表达水平、蛋白质免疫印迹法（Western blot analysis）检测蛋白表达水平以及流式细胞术（flow cytometry analysis）检测胆固醇摄取情况等技术手段。

下面来看看具体的研究结果：

1. 高脂饮食对 BALB/c 小鼠代谢和肠道基因表达的影响：给 BALB/c 小鼠喂食高脂饮食 8 周后，成功建立肥胖模型。HFD 组小鼠体重从第 2 周开始显著增加，食物效率比（FER）更高，附睾白色脂肪组织（eWAT）和肝脏重量增加，肝脏甘油三酯水平升高，血浆葡萄糖、总胆固醇和甘油三酯水平也明显上升。同时，HFD 组小鼠空肠中与葡萄糖吸收（如 Sglt1 和 Glut2）、胆固醇吸收（Npc1l1）、脂肪吸收（Fatp4 和 Cd36）以及乳糜微粒形成（Mogat2、Apobec1、Mttp、Dgat1、Acat2）相关的基因表达均上调，这表明肠道在肥胖相关的代谢功能障碍中起到了重要作用。
2. 肠道细胞因子表达与全身代谢水平的关系：研究发现，HFD 组小鼠空肠中促炎细胞因子 Tnfa 表达增加，而肠道上皮细胞来源的细胞因子 Il25 表达显著降低，Tslp 和 Il33 水平则无明显变化。进一步的相关性分析表明，Il25 表达与血浆葡萄糖、总胆固醇和甘油三酯水平呈强烈负相关，且与胆固醇吸收相关基因 Npc1l1 表达也呈显著负相关，但与其他营养物质吸收相关基因无明显关联。这提示肠道细胞来源的细胞因子 Il25 的下调可能参与了全身脂质和葡萄糖代谢的改变。
3. 肠道 IL-25 过表达对 HFD 诱导肥胖模型代谢的影响：通过构建 iFABP IL-25 转基因小鼠，使其在小肠黏膜层上皮细胞中特异性过表达 IL-25。研究发现，与野生型同窝对照小鼠相比，HFD 喂养的 iIL-25tg 小鼠从第 5 周开始体重增加明显减少，食物效率比降低，eWAT 和肝脏重量、肝脏甘油三酯水平以及血浆葡萄糖、总胆固醇和甘油三酯水平均显著降低。这表明肠道 IL-25 表达会影响全身脂质和葡萄糖代谢的改变。
4. 肠道 IL-25 过表达对肠道营养物质吸收相关基因表达的影响：分析 HFD 喂养的 iIL-25tg 小鼠和同窝对照小鼠空肠中营养物质吸收和乳糜微粒形成相关基因的表达，发现 iIL-25tg 小鼠空肠中与葡萄糖吸收（Sglt1、Glut2）、胆固醇吸收（Npc1l1）、脂肪酸吸收（Fatp4、Cd36）以及乳糜微粒形成（Mogat2、Apobec1、Mttp、Dgat1）相关的基因表达均降低，NPC1L1 蛋白表达也显著减少。这说明肠道 IL-25 过表达可降低全身脂质和葡萄糖代谢水平，以及肠道营养物质吸收和乳糜微粒形成相关基因的表达。
5. IL-25 对人肠道 Caco-2 细胞胆固醇摄取的影响：用重组人 IL-25 处理人肠道上皮 Caco-2 细胞 24 小时后，发现 IL-25 处理组细胞胆固醇摄取受到抑制，NPC1L1 基因表达下降，而其他相关基因表达无明显变化。这表明 IL-25 可能通过下调 NPC1L1 表达来减少肠道胆固醇吸收。
6. IL-25 调节 NPC1L1 表达的机制：研究发现，IL-25 处理 Caco-2 细胞后，NPC1L1 蛋白表达降低。进一步研究其调节机制，发现 IL-25 处理可使转录因子 Srebp2 的 mRNA 和成熟蛋白（mSREBP2）表达减少，而对 Hnf1a 和 Hnf4a 的表达无影响。此外，IL-25 处理还导致 SREBP2 靶基因 Hmgcr 的 mRNA 表达下降，但 Ldlr 表达不受影响。这说明 IL-25 可能通过抑制成熟 SREBP2 水平来调节 NPC1L1 表达。

综合上述研究结果，该研究表明肠道 IL-25 在调节全身脂质和葡萄糖代谢、营养物质吸收以及胆固醇运输方面发挥着重要作用。肠道 IL-25 表达与体重增加、肝脏和 eWAT 中的脂质积累减少相关，它可通过降低胆固醇吸收来影响全身脂质代谢。这一研究为高脂饮食诱导的代谢紊乱提供了新的潜在治疗靶点，为肥胖及相关代谢疾病的治疗开辟了新的方向。不过，研究也指出，肠道 IL-25 信号如何影响肠道乳糜微粒的合成与分泌，以及其与肠道微生物群组成的关系仍有待进一步探索，这些研究将有助于更全面地了解肠道和全身代谢的调控机制，为预防和治疗饮食诱导的肥胖提供更深入的理论依据 。