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为探究应激性心肌病（TTS）患者交感神经受损机制，大阪大学研究人员以小鼠为模型，运用三维成像技术研究 TTS 小鼠交感神经形态变化。结果发现 TTS 小鼠交感神经长度呈双相变化，且神经营养因子表达也改变。这为 TTS 病理生理机制及治疗策略提供新见解。
在心血管疾病的研究领域中，应激性心肌病（Takotsubo syndrome，TTS）一直是备受关注的焦点。TTS 是一种急性心脏综合征，其特征为短暂性左心室功能障碍 。以往，人们曾认为 TTS 相对良性，毕竟心室壁运动异常能够完全恢复。但近年来的研究却给了大家 “当头一棒”：TTS 患者会持续存在呼吸困难、疲劳等心力衰竭症状，院内死亡率达 4 - 5%，与急性冠状动脉综合征（ACS）相近，长期死亡率也不容乐观。可即便 TTS 危害如此之大，目前仍缺乏能改善患者长期死亡率的有效疗法。
在探寻 TTS 发病机制的道路上，研究人员发现 TTS 患者存在123I - 间碘苄胍（123I - metaiodobenzylguanidine，123I - MIBG）摄取缺陷的现象，这意味着即使在灌注和收缩功能恢复后，慢性期心血管交感神经支配依旧受损。并且，交感神经支配受损与不良预后紧密相关，像是死亡率上升、心律失常事件增多等。然而，TTS 患者交感神经的具体变化却一直是个未解之谜。为了揭开这层面纱，大阪大学的研究人员开展了一项意义重大的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上 。
研究人员为了深入探究 TTS 的发病机制，采用了一系列关键技术方法。在动物模型构建方面，选取 3 月龄、体重 25 - 30g 的雄性 C57BL/6J 小鼠，通过腹腔注射 2.0mg/kg 肾上腺素诱导 TTS 小鼠模型，以注射生理盐水的同龄小鼠作为对照。实验过程中，借助超声心动图评估心脏功能，监测左心室壁厚度等指标变化。为了观察交感神经形态，运用 CUBIC 组织透明化技术处理心脏组织，结合免疫荧光染色标记交感神经，再利用光片显微镜和共聚焦显微镜获取图像，最后借助 Imaris 软件进行三维重建和神经长度测量。同时，采用蛋白质免疫印迹法（Western blotting）检测酪氨酸羟化酶（TH，交感神经标记物）表达，通过 RNA 分析测定神经营养因子等相关基因表达情况。
下面来看具体的研究结果：
- TTS 小鼠模型：给小鼠注射肾上腺素后，20% 的小鼠在 1 周内死亡，55%（存活小鼠中的 68%）的小鼠在注射后 48 小时内出现左心室下尖部运动不能，1 周后这种运动不能现象完全消失，符合 TTS 在人体中的表现，因此这些小鼠被用作 TTS 模型。
- TTS 小鼠慢性期交感神经失神经支配：对光学透明和免疫染色的心脏进行观察，三维分析显示，与假手术组相比，TTS 慢性模型（TTS 4w）小鼠下尖部与下基部交感神经长度比值显著降低。Western blotting 分析也表明，慢性 TTS 组下尖部 TH 表达比假手术组显著下降 26.3%，这充分说明 TTS 小鼠慢性期下尖部存在交感神经失神经支配现象。
- TTS 小鼠失神经支配的时间进程评估：研究人员在急性（1 天）、亚急性（1 周）和慢性（4 周）三个阶段评估发现，急性阶段下尖部与下基部神经长度比值显著降低；亚急性阶段该比值显著上升；慢性阶段再次下降，呈现出双相变化的特点。
- TTS 小鼠基因表达的改变：在不同阶段，神经营养因子相关基因表达发生变化。急性阶段，TTS 小鼠下基部和下尖部胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）表达分别增加 8.37 倍和 7.46 倍，Semaphorin - 3a（Sema3a）表达也上升；亚急性阶段，下基部 GDNF 表达增加，下尖部神经生长因子（NGF）表达下降；慢性阶段，GDNF 和 NGF 表达在 TTS 与假手术组间无显著差异，而 Sema3a 在下尖部表达下降。此外，急性阶段下尖部和下基部 Ntrk - 1 表达上升，慢性阶段下降，Ngfr 表达各阶段无显著差异，急性期 Nppb 基因表达上调，下尖部更明显。
综合研究结果和讨论部分，该研究意义非凡。首次成功可视化 TTS 小鼠慢性期交感神经失神经支配现象，并揭示交感神经结构的动态变化以及神经营养因子表达的时相依赖性改变。这不仅部分解释了 TTS 患者123I - MIBG 摄取缺陷的原因，还表明交感神经失神经支配与 TTS 慢性症状密切相关。并且，研究发现的交感神经双相变化，提示不同阶段123I - MIBG 摄取缺陷机制可能不同，为深入理解 TTS 病理生理机制提供了新视角。此外，明确交感神经失神经支配涉及心肌细胞和交感神经损伤，为开发以交感神经失神经支配为靶点的新型治疗策略、改善 TTS 患者预后奠定了基础，推动了 TTS 治疗领域的发展。
