SAMHD1 功能障碍在慢性淋巴细胞白血病中的关键作用及 PARP 抑制疗法的新希望

慢性淋巴细胞白血病（CLL）具有遗传异质性，SAMHD1 突变的作用尚不明确。研究人员通过构建 CLL 模型和对患者进行测序，发现 SAMHD1 功能障碍会损害 DNA 损伤反应（DDR），使细胞对 PARP 抑制更敏感，且影响患者预后，为 CLL 治疗提供新方向。

　　慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia，CLL）就像一个神秘又危险的 “敌人”，在血液系统疾病中占据着重要位置。它的临床和遗传表现多种多样，就像一个个不同的 “面孔”，让医生和研究人员难以捉摸。近年来，随着下一代测序（Next-generation sequencing，NGS）技术的发展，人们发现了许多 CLL 患者中低频突变的基因，其中 SAMHD1 作为一个潜在的驱动基因逐渐进入大家的视野。然而，它在 CLL 发生发展中的具体作用，以及携带 SAMHD1 突变的患者该如何治疗，这些问题就像一团团迷雾，困扰着科学界。为了揭开这些谜团，来自西班牙多个研究机构（如萨拉曼卡大学癌症研究中心、萨拉曼卡大学医院血液科等）的研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员主要运用了 CRISPR/Cas9 基因编辑技术构建 SAMHD1 基因敲除（SAMHD1^KO）的 CLL 细胞模型；通过对 487 例 CLL 患者样本进行下一代测序（NGS）分析 SAMHD1 突变情况；利用 RNA 测序评估其临床意义。

在研究结果部分：

• SAMHD1 缺陷破坏 DNA 损伤反应：研究人员借助 CLL 患者的转录组数据集，发现 DNA 损伤反应是与 SAMHD1 表达显著相关的重要通路之一。通过构建 SAMHD1^KO细胞系，发现其同源重组（Homologous recombination，HR）效率显著降低，而非同源末端连接（Non-homologous end joining，NHEJ）效率无明显变化。进一步研究发现，SAMHD1 与 BRCA1 表达呈正相关，SAMHD1^KO细胞在受到电离辐射（IR）后，BRCA1 聚集灶减少，且 SAMHD1 与 BRCA1 在 DNA 损伤位点共定位。同时，SAMHD1 缺失还会影响 RAD51 定位到 DNA 损伤位点。在 DNA 损伤诱导剂处理后，SAMHD1^KO细胞对 IR 或依托泊苷更敏感，细胞周期也出现异常，无法正常在 G2/M 期阻滞。
• SAMHD1^KO细胞对 DNA 损伤诱导剂更敏感：研究测试了 SAMHD1 截断对细胞响应苯达莫司汀和氟达拉滨的影响，结果显示 SAMHD1^KO细胞对这两种 CLL 治疗药物更敏感，尤其是氟达拉滨，其 IC50 值显著降低。氟达拉滨处理后，SAMHD1^KO细胞凋亡增加，细胞周期发生改变，G1 期细胞增多，G2/M 期细胞减少。
• SAMHD1^KO细胞对 PARP 抑制更敏感：鉴于 SAMHD1^KO细胞 HR 效率降低，研究人员推测其对 PARP 抑制剂可能更敏感。实验结果证实，PGA1 细胞中 SAMHD1^KO增强了对奥拉帕利的敏感性，IC50 值明显下降。而且，奥拉帕利与苯达莫司汀或伊布替尼联合使用时，对 SAMHD1^KO细胞的杀伤作用更强，能协同促进细胞凋亡。
• SAMHD1 突变与 CLL 不良预后相关：对 487 例 CLL 患者进行 NGS 分析，发现 1.64% 的患者存在 SAMHD1 突变，这些突变多为错义突变，且位于高变异等位基因频率（VAF）区域，提示其克隆性。临床分析显示，SAMHD1 突变患者无失败生存期（Failure-free survival，FFS）明显缩短；低 SAMHD1 表达的患者首次治疗时间（Time to first treatment，TFT）和总生存期（Overall survival，OS）也更短。

在结论与讨论部分，该研究全面分析了 SAMHD1 功能障碍在 CLL 中的生物学影响。研究表明，SAMHD1 缺失会损害 DDR，使 CLL 细胞对基于 PARP 抑制剂的治疗更敏感。同时，不仅 SAMHD1 突变，其基因表达改变在 CLL 中也具有临床相关性，可作为预后不良的生物标志物。这一研究成果为深入理解 CLL 的发病机制提供了新视角，也为携带 SAMHD1 突变的 CLL 患者提供了潜在的治疗策略，有望改善这类高风险患者的治疗效果 。