1. 癌症免疫治疗新突破：癌症干细胞在胰腺癌免疫治疗耐药中的关键作用

《Scientific Reports》：In-silico analysis unveiling the role of cancer stem cells in immunotherapy resistance of immune checkpoint-high pancreatic adenocarcinoma

2. 免疫检查点抑制剂（ICI）治疗癌症效果差异大，部分癌症如胰腺癌反应不佳。研究人员开展胰腺癌免疫治疗耐药机制研究，发现癌症干细胞（CSCs）在其中起关键作用，这为个性化免疫治疗提供了新方向。

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在癌症治疗领域，免疫治疗的出现犹如一颗璀璨的新星，为众多癌症患者带来了新的希望。尤其是免疫检查点抑制剂（ICI），它通过阻断免疫检查点蛋白，如程序性细胞死亡蛋白 1（PD1）、细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA4）等，重新激活免疫系统对肿瘤细胞的攻击，在黑色素瘤、肺癌等多种癌症治疗中取得了显著成效，使部分患者获得了长期生存的机会。

然而，免疫治疗并非万能的 “神药”。在实际临床应用中，大部分接受免疫治疗的患者，即便采用联合治疗方案，也无法从中获得临床益处。比如胰腺癌、前列腺癌和胶质母细胞瘤等癌症，对免疫治疗的反应就非常不理想。此外，传统观点认为，癌症中免疫检查点（IC）分子的高表达与免疫治疗的良好反应相关，但越来越多的研究发现，IC 表达水平并不能可靠地预测免疫治疗的效果，高 IC 表达的癌症也可能对免疫治疗反应不佳。因此，探寻免疫治疗耐药的真正原因，成为了癌症治疗领域亟待解决的关键问题。

为了揭开免疫治疗耐药的神秘面纱，来自博斯研究所（Bose Institute）的研究人员展开了深入研究。他们通过生物信息学分析，挖掘大量癌症数据集，对比不同癌症对免疫治疗的反应差异，试图找出影响免疫治疗效果的关键因素。

研究人员首先对不同癌症的免疫治疗临床试验数据进行了全面分析。他们从公开的临床试验数据库 clinicaltrials.gov 中筛选出使用 PD1、CTLA4、LAG3 和 TIGIT 等免疫检查点抑制剂的相关试验。结果发现，肺癌、黑色素瘤、乳腺癌和肾癌等癌症在免疫治疗中表现出较高的反应率，属于高反应（HR）癌症；而胰腺癌、前列腺癌和胶质母细胞瘤等则反应不佳，属于低反应（LR）癌症。进一步分析患者生存数据发现，HR 癌症患者的无病生存期（DFS）与 PD1 和 CTLA4 的低表达相关，而 LR 癌症患者的 DFS 与这些 IC 分子的表达无明显关联。

接着，研究人员对 HR 和 LR 癌症中 IC 分子的表达情况进行了详细研究。他们利用 “R2：基因组分析和可视化平台” 和 “癌症基因组图谱”（TCGA）的公开肿瘤数据集，分析了 9 种癌症亚型中 IC 分子及其配体的表达。结果显示，LR 癌症如胶质母细胞瘤和前列腺腺癌，IC 基因的表达水平较低；而 HR 癌症，如肺腺癌（LUAD）等，则具有较高的 IC 表达。然而，令人惊讶的是，作为 LR 癌症的胰腺癌（PAAD），其 IC 分子的表达水平却与 HR 癌症相当，甚至在某些 IC 分子上表现出更高的表达，这表明胰腺癌对免疫治疗的耐药并非由 IC 表达水平低导致。

随后，研究人员深入探讨了胰腺癌免疫治疗耐药的其他原因。通过对肿瘤微环境（TME）的分析，他们发现胰腺癌中促肿瘤免疫细胞亚群和癌症相关成纤维细胞（CAFs）的浸润得分显著高于 LUAD，而抗肿瘤免疫细胞亚群的浸润得分则较低。这意味着胰腺癌的肿瘤微环境具有更强的免疫抑制性，不利于免疫治疗发挥作用。同时，研究人员还发现，胰腺癌的肿瘤突变负荷（TMB）较低，DNA 错配修复缺陷较少，且关键基因如 TP53、KRAS 和 CDKN2A 的驱动突变比例较高。这些内在因素都进一步加剧了胰腺癌对免疫治疗的耐药性。

在探寻胰腺癌免疫治疗耐药的关键因素时，研究人员将目光聚焦到了癌症干细胞（CSCs）上。已有研究表明，CSCs 在肿瘤的发生、转移、耐药和免疫逃逸中发挥着重要作用。研究人员发现，在胰腺癌中，驱动突变与 CSC 相关基因呈正相关，携带 KRAS、CDKN2A 和 TP53 突变的患者，其 CSC 相关基因的表达水平更高。同时，胰腺癌中的促肿瘤 TME 成分，如 CAFs、调节性 T 细胞（Tregs）和 M2 巨噬细胞，也与 CSC 相关基因存在正相关关系。这表明多种因素共同作用，促进了胰腺癌中 CSC 的形成和富集。

进一步研究发现，胰腺癌的 CSC-signature 明显高于 LUAD。通过对 CSC 相关标记物的分析，研究人员发现胰腺癌中 CD133、CD44、CXCR4 等 CSC 标记物的表达水平更高。这意味着胰腺癌中存在更多的 CSC，或者 CSC 亚群中相关抗原的表达更高。而这些 CSC 不仅高表达 IC 分子，还与免疫治疗耐药相关的信号通路、促肿瘤免疫细胞亚群和免疫调节因子密切相关。例如，CSC 相关基因与 WNT/β-catenin、PI3K-AKT 和 MAPK 等信号通路中的关键基因表达呈正相关，同时与 Tregs 和 M2 巨噬细胞的标记基因也存在正相关关系，还能促进免疫调节分子如 VEGF、TGF-β 等的表达。这些结果表明，CSC 是导致胰腺癌免疫治疗耐药的关键因素之一。

此外，研究人员还发现，CSC 在免疫治疗耐药中的作用并非局限于胰腺癌。在另一种 LR 癌症 —— 前列腺癌中，也存在 CSC 与免疫治疗耐药相关基因的正相关关系。而且，在 HR 癌症如 LUAD 中，部分患者对免疫治疗的失败也与 CSC 的存在有关。这说明，无论癌症类型如何，免疫治疗的反应性不仅取决于 IC 水平，还与肿瘤中 CSC 的含量密切相关。

为了开展这项研究，研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是从多个公开数据库，如 clinicaltrials.gov、“R2：基因组分析和可视化平台”、TCGA 等收集数据，涵盖临床研究、基因表达等多方面信息；二是借助生物信息学工具，像 GEPIA、cBioportal、TIMER 2.0 等，对基因表达、突变情况、细胞浸润等进行分析；三是运用统计学方法，例如使用 GraphPad Prism 9.3.1 软件进行 t 检验和非参数 Mann Whitney 检验，以此确定数据的显著性差异。

综上所述，该研究通过对大量癌症数据的深入分析，揭示了癌症干细胞在胰腺癌免疫治疗耐药中的关键作用。这一发现为理解癌症免疫治疗耐药机制提供了新的视角，也为未来开发更有效的免疫治疗策略提供了重要的理论依据。研究人员建议，在未来的免疫治疗中，应将评估患者肿瘤中 CSC 的含量作为一个重要的预测生物标志物，而不是仅仅依赖癌症类型或 IC 表达来制定治疗方案。这一研究成果发表在《Scientific Reports》上，为癌症免疫治疗领域的进一步发展指明了方向，有望推动个性化免疫治疗的进步，让更多癌症患者受益。