激素受体阳性/HER2阳性乳腺癌分子分型揭示新辅助治疗策略：基于多组学的精准治疗新范式

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Molecular classification of hormone receptor-positive /HER2-positive breast cancer reveals potential neoadjuvant therapeutic strategies

编辑推荐：中国医科大学附属盛京医院刘彩刚团队针对HR+/HER2+乳腺癌异质性导致的治疗响应差异问题，通过整合转录组测序和临床队列分析，鉴定出HER2富集型（MUKDEN I）、ER激活型（MUKDEN II）、免疫调节型（MUKDEN III）和高异质型（MUKDEN IV）四种分子亚型，开发了可临床转化的IHC分型体系，为ADC+TKI、ET+CDKi+Tar等精准治疗方案选择提供依据，成果发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

　　

在乳腺癌治疗领域，激素受体阳性/HER2阳性（HR+/HER2+）亚型始终面临着"双重身份"带来的治疗困境。这类占HER2阳性乳腺癌70%的特殊群体，既携带促进细胞增殖的HER2癌基因，又依赖雌激素受体（ER）信号通路，这种复杂的分子对话导致其对传统化疗联合抗HER2靶向治疗的响应率显著低于HR-/HER2+亚型。更棘手的是，现有临床数据显示其病理完全缓解（pCR）率不足30%，凸显出生物异质性带来的治疗瓶颈。中国医科大学附属盛京医院乳腺外科刘彩刚教授团队意识到，破解这一难题的关键在于建立精准的分子分型体系，从而为不同生物学特征的肿瘤匹配最佳治疗方案。

研究团队设计了一项多中心临床研究（MUKDEN试验），整合了211例HR+/HER2+乳腺癌患者的转录组数据和临床疗效信息。通过非负矩阵分解（NMF）聚类分析，结合TCGA、I-SPY2等外部数据集验证，构建了稳定的四分类体系。为推进临床转化，团队创新性地开发了基于PFKP、GFRA1、CD8A和KRT5标志物的免疫组化（IHC）分型方案，与mRNA分型的吻合度达80%（Kappa=0.727）。研究还利用患者来源类器官（PDO）模型进行药物敏感性验证，为治疗策略提供实验依据。

研究结果部分，四个亚型展现出鲜明的分子特征和治疗响应模式：
HER2富集型（MUKDEN I）：ERBB2和HIF-1信号通路显著激活，对抗HER2靶向治疗敏感，PDO实验证实HIF-1抑制剂可协同增强疗效。
ER激活型（MUKDEN II）：高表达ESR1和CCND1，对内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂（ET+CDKi+Tar）方案响应最佳，pCR率达50%。
免疫调节型（MUKDEN III）：具有丰富的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和PD-L1等高表达，抗体偶联药物联合TKI（ADC+TKI）组pCR率高达83.3%。
高异质型（MUKDEN IV）：呈现PI3K-AKT、Wnt等多通路激活，PDO模型显示对PI3K抑制剂敏感，提示需多靶点联合干预。

在讨论部分，作者指出该研究首次系统解析了HR+/HER2+乳腺癌的分子全景，其创新性体现在三方面：一是突破传统PAM50分型的局限，发现免疫调节等新亚型；二是建立IHC简易分型体系，解决转录组检测临床推广难题；三是通过PDO模型验证了HIF-1抑制剂、PI3K抑制剂等新型联合策略的潜在价值。团队特别强调，MUKDEN III亚型中ADC+TKI的优异疗效可能源于抗体依赖的细胞毒性（ADCC）效应，这为免疫检查点抑制剂在该亚型的应用提供了理论依据。

这项发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究，不仅为HR+/HER2+乳腺癌的精准治疗提供了"分子地图"，其提出的分型指导治疗策略已在中国医科大学附属盛京医院开展前瞻性验证。随着抗HER2抗体偶联药物（ADC）、CDK4/6抑制剂等新药不断涌现，该分类体系将助力临床医生在化疗豁免、强化靶向等个性化方案中做出最优选择，最终改善这一特殊人群的生存预后。