成纤维细胞源骨糖蛋白：慢性阻塞性肺疾病上皮修复的新希望

《npj Regenerative Medicine》：Fibroblast-derived osteoglycin promotes epithelial cell repair

慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者存在上皮修复缺陷，目前缺乏有效治疗药物。研究人员以肺成纤维细胞分泌组为切入点，开展相关研究。结果发现骨糖蛋白（OGN）及其活性片段可促进肺泡上皮修复，改善肺功能，有望成为 COPD 治疗的新策略。

　　在慢性疾病的治疗领域，慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）一直是困扰医学界的难题。COPD 患者的肺泡上皮修复存在缺陷，导致肺部组织不断受损，肺功能持续下降，严重影响患者的生活质量和寿命。目前，针对这一病症，尚无获批的药物能够有效支持肺组织的修复，现有的治疗手段也无法从根本上解决问题。在这样的背景下，探索新的治疗策略迫在眉睫。

来自荷兰格罗宁根大学等多个研究机构的研究人员，针对这一困境展开了深入研究。他们的研究成果发表在《npj Regenerative Medicine》杂志上，为 COPD 的治疗带来了新的希望。

研究人员采用了多种关键技术方法来开展此项研究。在细胞和组织样本方面，他们获取了小鼠和人类的肺组织、肺成纤维细胞以及肺泡上皮细胞等。利用蛋白质组学技术，分析肺成纤维细胞分泌的蛋白质，筛选出潜在的治疗因子；运用转录组学技术，探究相关基因的表达变化，深入了解细胞内的分子机制。此外，还借助单细胞 RNA 测序（scRNA-Seq），明确基因在不同细胞类型中的表达情况。

下面来详细看看研究结果：

1. 肺成纤维细胞分泌产物支持肺泡上皮生长：研究人员使用体外小鼠肺类器官模型，发现人肺成纤维细胞来源的细胞外囊泡（EVs）和可溶性因子（SFs）能够促进肺泡上皮生长。通过实验观察到，EVs 或 SFs 处理可显著增加类器官的集落形成效率（CFE），且呈浓度依赖性，同时增加肺泡型类器官的数量，对气道型类器官数量无影响。在模拟 COPD 的微环境中，EVs 和 SFs 能抵消香烟烟雾提取物（CSE）对 CFE 的负面影响。在人 COPD 患者肺组织来源的类器官实验中，EVs 和 SFs 同样能提高 CFE。
2. 蛋白质组学筛选出骨糖蛋白：运用蛋白质组学引导的药物发现策略，研究人员分析了肺成纤维细胞来源的 EVs 和 SFs，鉴定出多个潜在的治疗因子。其中，骨糖蛋白（Osteoglycin，OGN）表现最为突出，它能显著诱导类器官形成，相比对照组，可使类器官数量增加约 75%。
3. 香烟烟雾影响 OGN 表达：通过单细胞 RNA 测序分析发现，OGN 主要在成纤维细胞和间皮细胞中表达，肺泡成纤维细胞是肺中 OGN 的主要内源性来源。进一步研究表明，香烟烟雾（CS）会降低 OGN 的表达。在小鼠实验中，CS 处理的肺组织切片（PCLS）和暴露于 CS 的小鼠肺组织中，OGN 表达均显著下降。在人体研究中，当前吸烟者肺组织中 OGN 蛋白表达低于非吸烟者，而戒烟者的表达水平介于两者之间。
4. OGN 促进肺泡上皮生长：在小鼠肺类器官实验中，人重组 OGN 蛋白可促进肺类器官的生长，且呈浓度依赖性，同时不影响类器官大小。在 CSE 处理的类器官中，OGN 仍能维持其再生作用，并增加肺泡型（SPC⁺）类器官的比例。在人 COPD IV 期类器官和小鼠 PCLS 实验中，OGN 均表现出促进肺泡上皮生长、减轻肺组织损伤的作用。
5. OGN 增强上皮细胞防御机制和细胞间信号传导：转录组学分析显示，OGN 处理可上调上皮细胞中与糖酵解 / 糖异生、氨基酸生物合成、HIF-1 信号通路、碳代谢和代谢途径等相关的基因。同时，增强上皮细胞对活性氧（ROS）的防御机制，促进铁的摄取和运输。在成纤维细胞中，OGN 显著增加 Fgf7、Fgf10、Hgf 和 Wnt7b 等生长因子的表达，增强上皮 - 成纤维细胞间的信号传导。
6. OGN 活性片段促进肺泡上皮再生：OGN 蛋白结构中的 4 - 7 亮氨酸丰富重复序列（LRRs 4 - 7）组成的活性片段，与全长 OGN 具有相似的功能。该活性片段能促进小鼠和人 COPD 患者来源的类器官形成，增加肺泡型类器官比例。在小鼠 PCLS 和体内肺损伤模型实验中，该活性片段可减轻弹性蛋白酶诱导的肺损伤，改善肺功能。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：肺成纤维细胞通过分泌 EVs 和 SFs 支持类器官形成，OGN 可激活肺泡上皮祖细胞。OGN 表达受香烟烟雾影响，在吸烟者和 COPD 患者肺组织中降低。OGN 及其活性片段对上皮祖细胞激活和改善肺功能具有重要作用，有望成为治疗 COPD 等疾病的潜在药物。

这项研究意义重大，它不仅揭示了肺成纤维细胞分泌产物在肺泡上皮修复中的关键作用，还发现了 OGN 这一潜在的治疗靶点。虽然目前研究还存在一些局限性，如患者样本数量较少、存在物种差异等，但为后续研究指明了方向。未来研究可进一步探索 OGN 的作用机制，明确其受体，优化治疗方案，评估在不同阶段 COPD 患者中的疗效，为 COPD 的治疗提供更有效的策略，也为其他上皮修复缺陷相关疾病的研究提供了参考。