他汀类药物与慢性病毒性肝炎：降低不良事件风险的新希望

《npj Gut and Liver》：Statins exposure and adverse events in participants with chronic viral hepatitis: a meta-analysis based on cohort studies

慢性病毒性肝炎（乙肝和丙肝）治疗存在难题，现有药物无法完全清除病毒，部分患者疾病仍会进展。研究人员开展 “他汀类药物暴露与慢性病毒性肝炎患者不良事件关系” 的研究，发现他汀类药物可降低肝硬化、肝癌（HCC）等风险，为治疗提供新方向。

　　在医学不断进步的当下，病毒性肝炎（hepatitis B 和 hepatitis C）的发病率虽有所下降，但它依旧是全球公共卫生领域的一大难题。据世界卫生组织（WHO）发布的《2024 年全球肝炎报告》显示，2022 年仅病毒性肝炎就导致约 130 万人死亡，平均每天有 3500 人因该病离世。目前，慢性乙肝（CHB）的主要治疗药物如聚乙二醇干扰素 -α 和核苷 / 核苷酸类似物（NAs），无法完全根除病毒；慢性丙肝（CHC）的直接作用抗病毒药物虽历经几代发展，仍有 4 - 5% 的患者无法实现病毒清除，众多患者面临疾病进展风险，可能发展为肝纤维化、肝硬化、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）甚至死亡。除抗病毒药物外，很少有治疗方法能有效控制慢性病毒性肝炎或逆转肝硬化。

在此背景下，浙江中医药大学附属第一医院（浙江省中医院）等机构的研究人员开展了一项关于 “他汀类药物暴露与慢性病毒性肝炎患者不良事件（肝硬化、肝硬化失代偿、肝细胞癌和全因死亡率）发生率之间关系” 的研究，相关成果发表在《npj Gut and Liver》上。

研究人员采用 Meta 分析的方法，遵循系统评价和 Meta 分析的首选报告项目指南，并在 PROSPERO 注册（CRD42024587298）。他们在多个电子数据库（包括 PubMed、Web of Science、Embase 和 Cochrane Library）进行全面文献检索，检索时间从各数据库建立至 2024 年 7 月。检索词涵盖 “肝炎 B”“肝炎 C”“他汀类药物” 等相关词汇，同时，两名研究人员独立审查所有已确定文章的参考文献列表，以获取更多符合条件的研究。研究选择符合 PICOS 框架的队列研究和随机对照试验（RCTs），排除无法获取全文、非英文发表、数据不可用或无法计算、未报告感兴趣结果、重复队列研究中不全面或非最新的出版物，以及合并 HIV 感染队列的研究。他汀类药物的剂量使用世界卫生组织推荐的定义日剂量（DDD）系统进行量化，通过累积定义日剂量（cDDD）来综合考量剂量和暴露持续时间。两名研究人员使用标准化表格独立提取数据，包括作者、发表年份、国家、参与者数量等信息，并分别采用纽卡斯尔 - 渥太华质量评估量表（NOS）和 Cochrane 偏倚风险评估标准对队列研究和 RCTs 进行质量评估。使用风险比（HRs）和 95% 置信区间来量化他汀类药物暴露与不良事件发生率之间的关联，利用卡方检验评估研究间的异质性，选择随机效应模型增强分析的稳健性，通过亚组分析确定异质性的潜在来源，使用 Begg 检验评估发表偏倚，通过敏感性分析测试结果的稳定性，所有分析均使用 Stata 12.0 版本进行。

研究结果显示，最初检索到 2213 条潜在相关记录，经筛选最终纳入 17 项队列研究，涉及超过 110 万名参与者。这些研究发表于 2012 - 2024 年，地理分布上，中国 7 项、韩国 4 项、美国和欧洲各 3 项；涉及慢性乙肝的研究有 9 项，慢性丙肝的研究有 10 项，2 项研究同时涉及两种人群；随访时间为 4 - 30 年；研究中记录了 8 种不同的他汀类药物，剂量测量大多以超过 28 个 cDDDs 定义他汀类药物使用。质量评估显示，纳入研究的整体质量较高。
在肝细胞癌发生率方面，对 11 项研究的汇总分析表明，使用他汀类药物的参与者肝细胞癌发生率显著低于未使用者（HR = 0.56，95% CI 0.48 - 0.65，p < 0.001） 。亚组分析发现，无论病毒感染类型、地理区域、性别、年龄、是否合并糖尿病或肝硬化，以及是否接受抗病毒治疗，他汀类药物暴露均与肝细胞癌发生率降低相关。进一步分析他汀类药物类型发现，脂溶性他汀可显著降低肝细胞癌发生率（HR = 0.56，p = 0.001），而亲水性他汀则无此显著效果（HR = 0.83，95% CI 0.63 - 1.10）。剂量分层分析显示，较高剂量的他汀类药物在降低肝细胞癌风险方面可能更有效。Begg 检验未发现显著发表偏倚，敏感性分析进一步证实了结果的稳定性。
全因死亡率方面，对 6 项研究的分析表明，使用他汀类药物的慢性病毒性肝炎患者死亡率显著低于未使用者（HR = 0.63，95% CI 0.49 - 0.81，p < 0.001），但该分析显示出高度异质性（I2 = 87.2%） 。亚组分析显示，在慢性乙肝和慢性丙肝亚组中，他汀类药物暴露均与死亡率降低相关，且在慢性丙肝患者中降低效果更明显。地理区域分析表明，亚洲和欧美人群使用他汀类药物后死亡率均降低，欧美人群效果更显著。剂量相关分析发现，剂量大于 300 cDDDs 时，全因死亡率显著降低（HR = 0.79，p < 0.001），小于 300 cDDDs 时无显著差异（HR = 0.90，95% CI 0.81 - 1.01）。
在肝硬化和肝硬化失代偿风险方面，对 4 项研究的分析表明，使用他汀类药物的患者肝硬化发生率显著低于未使用者（HR = 0.54，95% CI 0.44 - 0.65，p < 0.001） 。3 项研究的汇总结果显示，使用他汀类药物的患者肝硬化失代偿风险也显著降低（HR = 0.54，95% CI 0.46 - 0.64，p < 0.001） 。

综合来看，该研究表明他汀类药物暴露可降低慢性病毒性肝炎患者肝硬化、肝硬化失代偿、肝细胞癌和全因死亡率等不良事件的发生率。其中，脂溶性他汀在降低肝细胞癌发生率方面效果显著，而他汀类药物对全因死亡率的影响因肝炎病毒类型和地理区域而异，且较高剂量的他汀类药物在降低肝细胞癌发生率和全因死亡率方面更具优势。这一研究为慢性病毒性肝炎的治疗提供了新的思路和潜在的辅助治疗方法，具有重要的临床意义。然而，研究也存在一些局限性，如部分亚组存在显著异质性、无法将他汀类药物的累积暴露剂量作为连续变量分析、无法探讨丙肝患者持续病毒学应答（SVR）状态对结果的影响等。未来需要更多设计良好、多中心、大规模的 RCTs 来进一步验证和拓展这些发现，明确他汀类药物在慢性病毒性肝炎治疗中的最佳使用方案。