HER2低表达与HER2零表达早期乳腺癌患者的预后差异：一项多中心倾向评分匹配研究

《npj Breast Cancer》：Prognostic difference between early breast cancer patients with HER2 low and HER2 zero status

随着抗HER2抗体偶联药物(ADC)的临床应用，HER2低表达乳腺癌的预后价值引发争议。韩国多中心团队通过倾向评分匹配分析1627例I-III期患者数据，发现HER2-low与HER2-zero组在总生存(OS)、无复发生存(RFS)等指标上无显著差异，但在淋巴结转移亚组中HER2-low患者RFS更优。该研究为HER2-low作为独立预后标志物提供了新证据，对精准治疗策略制定具有重要参考价值。

　　

乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤，其分子分型对治疗决策具有决定性作用。人类表皮生长因子受体2(HER2)的表达水平长期以来被简单二分为阳性或阴性，但随着抗体偶联药物(ADC)如T-DXd(trastuzumab deruxtecan)的突破性进展，HER2低表达(HER2-low，免疫组化1+或2+/FISH阴性)这一"灰色地带"引起了学界广泛关注。尽管临床实践中HER2-low肿瘤被归类为激素受体阳性(HR+)或三阴性乳腺癌(TNBC)，但越来越多的证据表明其可能代表独特的生物学亚型。

目前关于HER2-low预后价值的研究存在显著矛盾：Denkert等基于前瞻性数据的汇总分析显示HER2-low患者生存更优，而涉及3万例患者的全国性研究却报告两者生存相当。这种不一致可能源于研究方法学差异，包括样本量不足、随访时间短、混杂因素控制不充分等问题。更重要的是，既往研究多未考虑淋巴结状态等关键预后因素的交互影响，而淋巴结转移作为乳腺癌转移的重要途径，其生物学行为可能与HER2表达水平存在复杂关联。

为澄清这一科学争议，来自韩国多家医疗中心的研究团队开展了这项多中心回顾性队列研究。研究人员收集了2012-2017年间1627例接受根治性手术的I-III期乳腺癌患者数据，通过严格的倾向评分匹配(PSM)控制年龄、肿瘤分期、HR状态等混杂因素，最终纳入1152例患者(HER2-low 445例，HER2-zero 707例)，中位随访时间达92.7个月。研究采用Kaplan-Meier法和Cox回归模型比较两组生存差异，并特别关注淋巴结转移亚组的预后特征。相关成果发表在《npj Breast Cancer》杂志。

关键技术方法包括：1)多中心回顾性队列设计，数据来自韩国4家医疗机构；2)采用1:2倾向评分匹配平衡基线特征，匹配变量包括年龄、病理分期、HR状态等8项参数；3)生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验，设置LRRFS(局部区域无复发生存)、DRFS(远处无复发生存)、RFS(无复发生存)和OS(总生存)4个终点；4)亚组分析重点考察HR状态和淋巴结转移的修饰效应。

主要研究结果如下：

"生存结局根据HER2状态比较"显示：匹配后两组基线特征均衡(p>0.05)。5年OS率HER2-low组95.4% vs HER2-zero组97.6%(p=0.293)，RFS率96.6% vs 95.0%(p=0.080)，均无统计学差异。Cox回归证实HER2-low状态对任何生存终点均无独立预测价值(OS的HR=1.298，95%CI 0.798-2.112)。

"淋巴结转移亚组分析"发现：在369例淋巴结阳性患者中，HER2-low组RFS显著优于HER2-zero组(p=0.033)，但OS、LRRFS和DRFS仍无差异。值得注意的是，该亚组中HER2-low患者接受更多腋窝淋巴结清扫(p<0.001)而化疗较少(p=0.006)，提示治疗模式差异可能影响预后。

讨论部分指出，本研究通过长期随访和大样本PSM分析，证实HER2-low与HER2-zero在整体人群中预后相当，这与多数近期研究结论一致。但在淋巴结转移这一高危亚组中观察到的RFS优势具有重要生物学意义：可能反映HER2-low肿瘤具有独特的转移生物学特性——Schettini等基因表达分析发现HER2-low肿瘤增殖相关基因下调而管腔型基因上调，这种"低侵袭性"特征在微转移环境中可能更为显著。同时，该发现为临床实践提供重要启示：对于淋巴结阳性患者，HER2-low状态可能有助于识别化疗敏感性较低的亚群。

研究局限性包括：1)回顾性设计不可避免存在选择偏倚，尽管采用PSM控制已知混杂因素；2)HER2评分依赖当地病理报告，未进行中心复核，而IHC 0与1+的判读存在主观性；3)化疗使用率过高(>85%)可能限制结果外推性。

结论强调，这是迄今针对亚洲人群最大规模的HER2-low预后研究，证实其在整体人群中不具预后价值，但在淋巴结阳性亚组可能预示更好的RFS。这一发现为HER2-low作为生物学标志物而非单纯治疗靶点提供了新证据，也为后续探索其分子机制和精准治疗策略奠定了重要基础。未来需要开展前瞻性研究结合多组学分析，阐明HER2表达梯度与肿瘤微环境互作的深层机制。