前沿神经科学揭示：小鼠前额叶去甲肾上腺素(NE)和乙酰胆碱(ACh)瞬态信号在竞争决策中的时空动态差异

《SCIENCE ADVANCES》最新研究揭示：为解决神经调质在决策过程中的时空编码机制问题，研究人员通过双光子成像技术首次在活体小鼠前额叶皮层捕捉到NE和ACh信号的亚细胞级动态特征。研究发现NE信号呈现空间分离编码模式且更同步，而ACh具有多任务信息整合特性；光遗传学激活NE能纤维显著促进探索行为。该研究为理解神经调质系统在高级认知功能中的分工提供了全新视角。

　　

在动物大脑这个复杂的"指挥中心"里，神经调质系统如同化学信使般调控着各种高级认知功能。其中，去甲肾上腺素(NE)和乙酰胆碱(ACh)作为两大关键神经调质，虽然都被认为与学习和决策密切相关，但它们在行为过程中的动态释放特征却始终是个未解之谜。特别是在竞争性决策场景下，这些分子如何在亚细胞尺度上传递信息？它们又通过怎样的时空编码模式影响行为选择？这些问题长期困扰着神经科学家。

为揭开这一谜题，来自中国的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表创新性研究。研究人员设计了一套精巧的"匹配硬币"竞争游戏范式，让头部固定的小鼠与计算机对手进行策略对抗。通过最新一代基因编码荧光传感器GRAB_NE2h和GRAB_ACh3.0，结合双光子显微成像技术，团队首次实现了对小鼠次级运动皮层(M2)中NE和ACh瞬态信号的亚细胞分辨率动态观测。光遗传学干预实验则进一步验证了这些信号的因果行为功能。

关键技术方法包括：1) 建立头部固定小鼠的竞争性"匹配硬币"决策行为范式；2) 使用AAV病毒介导的GRAB_NE2h和GRAB_ACh3.0传感器进行M2区特异性表达；3) 双光子显微镜实现亚细胞分辨率(4.46 μm)的活体成像；4) 多变量线性回归模型分析信号与行为变量的时空关联；5) 在Dbh-Cre和ChAT-Cre转基因小鼠中进行区域特异性光遗传学调控。

空间编码特性差异显著
研究发现，虽然NE和ACh信号都能编码选择、结果和强化信号，但空间组织模式截然不同。通过28×28网格划分成像视野后分析显示，NE信号倾向于在空间上分离编码不同行为变量，而ACh信号则更多在同一位置整合多任务信息。具体而言，19.2%的NE位点仅编码单一选择信息，而ACh位点有26.9%能同时反映多个行为参数。

时间动力学特征对比鲜明
对信号时间特性的聚类分析揭示，NE瞬态具有更快更同步的响应特征：在奖励相关信号中，NE达到峰值的中位时间为0.18秒，显著快于ACh的0.43秒。选择相关信号也呈现类似模式，且NE偏好编码同侧选择，而ACh更多反映对侧选择。这种时间差异可能与两种神经调质的释放和清除机制不同有关。

光遗传学验证功能差异
通过选择性激活M2区的NE能或ACh能纤维，研究观察到NE（而非ACh）的增强会显著提高小鼠在后续试次中的选择转换概率。在简化版选择任务中，NE激活同样促进探索行为，表明这种调控具有跨任务的普遍性。有趣的是，这种效应在稀疏刺激时表现出区域特异性，提示NE的功能实现可能依赖精确的时空模式。

这项研究首次在亚细胞尺度解析了决策过程中两种关键神经调质的时空编码特征，为理解大脑如何通过化学信号动态调控复杂行为提供了新见解。NE信号的快速同步特性和空间分离编码可能支持即时行为调整，而ACh的多路复用特性则更适合整合持续的环境信息。这些发现不仅深化了我们对神经调质系统分工的认识，也为相关认知障碍疾病的机制研究提供了新思路。特别是NE信号与探索行为的直接因果关联，为理解焦虑症等精神疾病中的决策异常提供了潜在解释框架。该研究展示的亚细胞分辨率成像方法，更为未来神经调质研究设立了新标准。