衰老与微生物组：代谢建模揭示小鼠宿主 - 微生物组代谢互作的年龄相关性衰退

《Nature Microbiology》：Metabolic modelling reveals the aging-associated decline of host–microbiome metabolic interactions in mice

为探究微生物组在宿主衰老过程中的作用及机制，德国基尔大学等机构的研究人员结合多组学与代谢建模技术，对衰老小鼠展开研究。结果发现衰老会导致微生物组代谢活性降低，影响宿主代谢和健康。研究成果发表在《Nature Microbiology》杂志上，为我们理解衰老过程以及开发潜在的抗衰老疗法提供了新的视角

　　

随着人们生活水平的提高，衰老相关的健康问题愈发受到关注。在衰老过程中，人体的各项机能逐渐衰退，而肠道微生物组作为与人体共生的重要组成部分，其在衰老进程中扮演的角色却一直迷雾重重。目前，虽然研究已发现衰老会使肠道微生物组发生变化，但究竟是哪些微生物组的改变导致了宿主的衰老，哪些又是衰老带来的结果，仍不明确。这主要是因为微生物组具有高度的可塑性和复杂性，包含众多物种，且在不同人群中的物种保守性较低，同时微生物组与宿主之间还能通过大量代谢物相互作用，这些都增加了研究的难度。

为了揭开微生物组与宿主衰老之间的神秘面纱，来自德国基尔大学（Kiel University）、耶拿大学医院（Jena University Hospital）等多个机构的研究人员携手开展了一项深入研究。该研究成果发表在《Nature Microbiology》杂志上，为我们理解衰老过程以及开发潜在的抗衰老疗法提供了新的视角。

研究人员采用了多种关键技术方法。在样本方面，使用了来自不同年龄阶段的雄性 C57BL/6J/Ukj 小鼠，包括 2 - 3 个月、9 - 10 个月、15 - 17 个月、24 - 25 个月和 28 - 31 个月的小鼠，以及用于微生物定植研究的雌性 C57BL/6J 小鼠。技术上，结合了组织转录组学、宏基因组学和代谢组学数据，通过构建 181 个宏基因组组装基因组（MAGs），并将其转化为基于约束的代谢网络，同时运用社区通量平衡分析（FBA）、基本通量模式（EFMs）分析等方法，深入探究微生物组 - 宿主之间的代谢相互作用。

下面来看看具体的研究结果：

1. 小鼠微生物组的分类和功能描述：研究人员对 52 只不同年龄的雄性小鼠进行研究，获得了它们结肠、肝脏和大脑的转录组测序数据，以及粪便样本的宏基因组测序数据。通过这些数据，成功重建了 181 个 MAGs，这些 MAGs 主要属于厚壁菌门（Bacillota）和拟杆菌门（Bacteroidota）。对 MAGs 进行功能注释后发现，其功能与宿主的免疫、代谢等多种过程密切相关。

2. 微生物组功能与宿主转录本的相关性：通过分析，研究人员确定了与微生物组功能相关的宿主基因。在结肠中，微生物组的代谢途径与宿主的免疫过程、蛋白质加工等功能密切相关；在肝脏中，微生物组的中央代谢途径与宿主的染色质组织等功能相关；在大脑中，微生物组的核苷酸代谢与宿主的蛋白质分解代谢过程相关。此外，通过对无菌（GF）小鼠等的研究，进一步验证了这些相关性。

3. 元生物体模型中的宿主 - 微生物组相互作用：研究人员构建了宿主和微生物组的综合代谢元模型，该模型成功预测了宿主与微生物群之间交换的多种代谢物，如短链脂肪酸、胆汁酸和核苷酸等。通过 EFMs 分析，发现宿主的代谢转录与微生物组的代谢功能存在耦合。并且，该模型能够有效捕捉功能性的宿主 - 微生物组相互作用。

4. 衰老与微生物组代谢活性降低相关：随着小鼠年龄的增长，微生物组的代谢活性显著下降。研究发现，年龄与厚壁菌门丰度降低、拟杆菌门丰度增加有关，同时微生物组的生长速率和代谢活性均下降，如短链脂肪酸丁酸盐的产生减少，而促炎代谢物琥珀酸盐的产生增加。此外，还观察到微生物组生态相互作用的改变，竞争增加，共生和中性相互作用减少。

5. 微生物代谢的衰老衰退影响宿主功能：衰老导致的微生物组代谢功能丧失对宿主功能产生了重要影响。通过差异基因表达分析，发现衰老调节的基因与微生物组相关的转录本高度富集。在结肠、肝脏和大脑中，与细胞稳态、能量代谢和核苷酸代谢等相关的代谢模块受到衰老的影响，且这些模块与微生物组的相关性在衰老过程中显著降低。

在讨论部分，研究人员指出，该研究揭示了宿主 - 微生物群相互作用在衰老过程中的广泛变化，这些变化主要由微生物代谢活性的降低驱动。虽然研究存在一定局限性，如仅使用了雄性小鼠，且依赖建模分析，但通过独立分析和文献验证了许多相互作用。研究还发现，微生物产生的核苷酸是关键的代谢交换物质，衰老相关的核苷酸共代谢下降可能与肠道屏障完整性受损、系统增殖能力降低和线粒体功能受损等有关。总之，该研究为理解全身衰老过程提供了重要见解，微生物组代谢活性可能成为未来基于微生物组的抗衰老疗法的关键靶点，研究中使用的建模方法也将在设计针对性干预措施中发挥重要作用。