掺杂氧化钇纳米闪烁体在低剂量 X 射线照射下引发的系统性抗肿瘤免疫反应：为癌症治疗开辟新路径

《SCIENCE ADVANCES》：Systemic antitumor immune response of doped yttria nanoscintillators under low-dose x-ray irradiation

为解决传统光动力疗法（PDT）光穿透组织能力有限，难以治疗深部肿瘤的问题，研究人员开展了关于 X 射线激发光动力疗法（XPDT）的研究。合成了纳米闪烁体 - 光敏剂复合物 pYSM，发现其联合免疫疗法可使肿瘤消退。这为癌症治疗提供了新策略。

　　在肿瘤治疗的领域中，光动力疗法（PDT）就像一把双刃剑。它在治疗浅表肿瘤时展现出了一定的实力，像是皮肤癌、口腔癌等，利用特定波长的光激活光敏剂，产生具有细胞毒性的活性氧（ROS），从而精准地消灭癌细胞。但当面对深部肿瘤时，光的穿透能力却成为了它难以跨越的障碍。光在组织中的传播就如同在茂密的丛林中穿梭，仅仅能穿透大约 1 厘米厚的组织，这使得深部肿瘤的治疗陷入了困境，许多患者因此无法得到有效的救治。

为了突破这一困境，国外研究人员踏上了探索新疗法的征程。他们将目光聚焦于 X 射线激发光动力疗法（XPDT），试图借助 X 射线强大的穿透能力，为深部肿瘤的治疗带来新的希望。研究人员来自多个机构，他们在《SCIENCE ADVANCES》上发表了相关研究成果。

研究人员开展的核心研究是合成一种新型的 XPDT 试剂 —— 聚乙二醇化的 Y₂O₃:Eu@SiO₂- 亚甲基蓝（pYSM），并探究其联合免疫疗法在实体肿瘤治疗中的效果。

在研究过程中，研究人员使用了多种关键技术方法。在材料制备上，通过水溶液共沉淀法合成闪烁的 Y₂O₃:Eu 纳米颗粒，再用改良的 Str?ber 法为其包覆介孔二氧化硅壳并负载亚甲基蓝，最后进行聚乙二醇化修饰得到 pYSM。利用透射电子显微镜（TEM）、X 射线光电子能谱（XPS）等多种表征技术对纳米颗粒进行全面分析。在细胞和动物实验方面，采用 MTT 法检测细胞活力，通过免疫组化和流式细胞术分析免疫细胞变化。

下面来看具体的研究结果。

• XPDT 试剂合成：通过水溶液共沉淀法成功合成 Y₂O₃:Eu 纳米颗粒，优化了铕掺杂浓度，发现 5% 掺杂时光产率最高。TEM 显示其粒径均匀，约 50nm。负载亚甲基蓝并聚乙二醇化后得到 pYSM，其平均粒径约 80nm，在多种溶液中稳定，具有良好的单分散性，利于在肿瘤组织中富集。
• 体外 XPDT 研究：SOSG 检测发现 pYSM 在 X 射线照射下产生大量单线态氧，且无明显升温，排除光热作用机制。细胞实验表明，pYSM 浓度高于 100μg/ml 时细胞仍保持活力，6 小时孵育后细胞内 pYSM 浓度达到最大。8Gy 照射后，pYSM 处理的细胞活力显著下降，说明其可作为 XPDT 试剂。
• 体内 XPDT 研究：生物分布分析显示 pYSM 能在肿瘤组织中积累。肿瘤生长延迟实验表明，pYSM 联合辐射组肿瘤体积显著小于单纯辐射组。免疫组化分析发现，XPDT 治疗后的肿瘤中 CD8⁺和 CD4⁺T 细胞增加，且 XPDT 可诱导免疫原性细胞死亡，同时激活免疫抑制但可靶向的表型。
• XPDT 联合免疫疗法：在免疫健全的小鼠双侧植入表达卵清蛋白的 Panc02（Panc02-Ova）细胞，对右侧肿瘤进行 XPDT 联合抗 PD1 免疫疗法治疗。结果显示，联合治疗显著抑制右侧肿瘤生长，同时左侧未照射肿瘤体积也明显减小，表明激活了强大的全身免疫反应。免疫表型分析发现，联合治疗改变了肿瘤免疫微环境，增加了 T 细胞浸润，尤其是激活的 CD8⁺IFN-γ⁺T 细胞，减少了免疫抑制细胞的数量。

综合研究结论和讨论部分，此次研究成功合成了新型 XPDT 试剂 pYSM，其在 X 射线照射下能有效产生 ROS，诱导细胞死亡并增强免疫原性细胞死亡。体内实验表明，XPDT 联合免疫疗法不仅能减轻实体肿瘤负担，还能激发全身抗肿瘤免疫反应，产生远隔效应。这一研究成果为肿瘤治疗提供了一种全新的、具有临床转化潜力的范式，有望改变肿瘤治疗的格局，为众多癌症患者带来新的希望。尽管目前 pYSM 还存在一些需要进一步研究的问题，如主动靶向性和生物相容性等，但这一开创性的研究无疑为未来肿瘤治疗的发展指明了新的方向 。