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在癌症研究中，RB1 基因缺陷与多种癌症的不良预后相关，但现有分子标记存在局限性。研究人员开展了基于蛋白质基因组学识别 RB1 缺陷及模拟其缺陷的癌症（RBness）的研究。结果发现 RBness 是泛癌现象，可预测疾病结局和治疗反应。这为癌症治疗提供了新方向。
在癌症的世界里，RB1 基因就像一位 “守护者”，它是典型的肿瘤抑制基因，在细胞周期调控等众多生物学过程中发挥着关键作用。一旦 RB1 基因出现截断突变或缺失等基因组缺陷，就如同打开了 “潘多拉魔盒”，许多癌症类型中都会出现 RB 通路失调，进而导致肿瘤细胞异常增殖。从临床角度来看，RB1 基因的有害突变和缺失与乳腺癌、肺癌、前列腺癌等多种癌症患者的总体生存率差以及对化疗的反应不佳密切相关。
为了更好地应对这些问题，科研人员一直在努力寻找有效的方法。此前，虽然已经提出了一些定义 RB1 功能状态的分子特征，但这些特征存在不少局限性。例如，它们没有考虑到在没有 RB1 突变或缺失的情况下，RB1 蛋白减少或过度磷酸化的情况；而且这些特征大多是基于细胞系模型发现的，在患者样本中的表现如何还不清楚，也不确定它们与化疗反应之间的关联。
在这样的背景下，来自国外的研究人员开展了一项重要研究。他们提出了一种整合蛋白质基因组学的方法，旨在预测 RB 通路失调的癌症，并发现了一种被称为 “RBness” 的癌症亚群。这类癌症虽然缺乏 RB1 基因组缺陷，但却能模拟 RB1 缺陷癌症的转录谱。该研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上。
研究人员在开展研究时，用到了多种关键技术方法。他们整合了来自多个数据库（如 TCGA、CPTAC 等）的蛋白质组学、转录组学和基因组学数据，构建了 RBness 特征（RBNSig）。同时，运用 RNA 干扰和 CRISPR-Cas9 筛选技术，在同基因模型中探究 RBness 癌症的特性。
在研究结果部分，研究人员取得了一系列重要发现：
- 识别出 RBness 亚型：通过整合 1093 例乳腺癌肿瘤的多组学数据，研究人员发现了乳腺癌中的 RBness 亚型。RBNSig-high 组不仅富集了有 RB1 基因组缺陷的样本，还识别出了 328 例缺乏 RB1 基因组缺陷但属于 RBness 的患者。对 RBNSig-BC 特征分析发现，其与肿瘤侵袭性相关，且 RBness 患者预后较差。进一步研究发现，RBness 乳腺癌患者存在 PIK3CA 扩增等潜在驱动机制。
- 预测化疗反应：研究人员在多个乳腺癌队列（如 SCAN-B、BrighTNess、I-SPY2 等）中进行验证，发现 RBNSig-BC 能够预测乳腺癌患者对化疗的反应。无论是 RB1 缺陷还是 RBness 的患者，接受化疗后的总生存率都有所提高，且在新辅助治疗中，RBNSig-BC 高分组患者的病理完全缓解率更高。
- 预测 CDK4/6 抑制剂反应：针对 ER+乳腺癌患者，研究人员利用 RBNSig-BC 对 NeoPalAna 试验中的患者基因表达谱进行分析，发现 RBNSig-BC 预测的高分组与对 CDK4/6 抑制剂帕博西尼耐药相关，表明 RBNSig-BC 可用于识别不适合使用 CDK4/6 抑制剂的患者。
- RBness 是泛癌现象：研究人员将该方法应用于其他癌症类型，发现 RBness 在卵巢癌等多种癌症中存在，是一种泛癌现象。不同癌症类型的 RBNSig 虽有差异，但也存在共同的生物学特征，如涉及 DNA 复制等过程。同时，研究还发现了一些与 RBness 相关的潜在分子驱动因素和治疗靶点。
- RBness 与治疗敏感性：通过对细胞系的研究，发现 RBness 癌症与 RB1 缺陷癌症具有相似的治疗敏感性和合成致死脆弱性。利用 RBNSig-core 分析发现，二者存在一些共同的合成致死基因，且 RBness 细胞系对某些药物更敏感，这为治疗 RBness 癌症提供了潜在的治疗策略。
在结论和讨论部分，这项研究意义重大。它首次定义了 RBness 这一癌症亚群，揭示了其在多种癌症中的存在，并且表明 RBness 不仅在转录水平模拟 RB1 缺陷癌症，还具有相似的临床特征和合成致死脆弱性。这意味着，那些表现出 RBness 但没有 RB1 基因组缺陷的患者，有可能从针对 RB1 缺陷癌症的现有和下一代治疗策略中获益。此外，该研究还强调了蛋白质组学数据在生物标志物发现中的重要性，为进一步理解癌症的异质性、治疗耐药性和敏感性提供了新的视角。未来，有望基于这些发现，在临床前和临床研究中对患者进行更精准的分层治疗，提高癌症治疗的效果。
