新编码突变对脊柱裂（MMC）发病风险的关键贡献及潜在机制探索

《Nature》：The contribution of de novo coding mutations to meningomyelocele

为探究脊柱裂（Meningomyelocele，MMC）的发病机制，研究人员招募 851 例 MMC 患者家庭和 732 例对照家庭进行研究。结果发现约 22.3% 患者存在新生的致病突变，相关基因参与多个关键通路。该研究揭示了 MMC 发病的新机制。

　　脊柱裂（Meningomyelocele，MMC），又称神经管畸形（Spina bifida），被认为是一种由神经管闭合失败导致的遗传复杂性疾病。患有脊柱裂的个体表现出神经运动功能障碍和频繁的脑积水，需要进行脑室分流术。虽然已提出一些基因与疾病易感性有关，但除此之外，仍有许多未解之谜。研究人员推测，受纯化选择的新生突变（de novo mutations）可能会增加患脊柱裂的风险。在此，研究人员招募了 851 个出生时需要分流的脊柱裂患者家庭（trios）和 732 个对照家庭。研究发现，约 22.3% 的受试者存在可能导致基因破坏或有害错义突变的新生突变，估计其中 28% 的变异会增加疾病风险。携带有害新生突变的 187 个基因共同构成了包括肌动蛋白细胞骨架（actin cytoskeleton ）、基于微管的过程、Netrin - 1 信号传导和染色质修饰酶等相关的网络。基因验证表明，非洲爪蟾（Xenopus）胚胎出现部分或完全功能丧失、信号传导受损和神经管闭合缺陷。研究结果表明，新生突变对脊柱裂风险有重要贡献，并突出了人类胚胎发生过程中神经管闭合所需的关键通路。