FLVCR2 基因变体研究新突破：为 Fowler 综合征发病机制揭秘

《European Journal of Human Genetics》：A hypomorphic FLVCR2 variant resulting in moderate transport deficiency causes hydranencephaly syndrome with brain calcifications

为探究 FLVCR2 变体致病性，研究人员开展新胎儿 Fowler 综合征病例研究。通过多种技术发现两个复合杂合 FLVCR2 变体，p.(Arg492Trp) 变体使转运活性降低 50 - 60% 。这表明 FLVCR2 缺乏可能引发 Fowler 综合征，为疾病研究提供新思路。

　　FLVCR2（feline leukemia virus subgroup C receptor 2）是主要易化超家族（MFS，major facilitator superfamily）中高度保守的成员，MFS 是溶质载体中最大的超家族，参与小分子跨脂质双分子层的运输。小鼠同源基因 Mfsd7c 是脑血管中的内皮转运体，其缺失会导致脑血管生成生长缺陷和致死。隐性 FLVCR2 变体可引发增殖性血管病变和积水性无脑 - 脑积水综合征（PVHH，proliferative vasculopathy and hydranencephaly-hydrocephaly syndrome），也称为 Fowler 综合征。这种常致命的病症特征为小头畸形、骨骼畸形和严重的脑血管缺陷。尽管已有不少病例报道，但 FLVCR2 变体致病性的证据却非常有限。在本研究中，研究人员深入调查了一例新的 Fowler 综合征胎儿病例。通过外显子组测序，确定了两个复合杂合的 FLVCR2 变体：来自母亲的 c.1124+3_1124+6del 和来自父亲的 p.(Arg492Trp)。研究人员通过小基因检测探究 c.1124+3_1124+6del 变体的影响，结果显示 FLVCR2 第 5 外显子的剪接受损。为了明确 p.(Arg492Trp) 替换的影响，研究人员使用 Rosetta 和 DynaMut2 进行蛋白质建模，发现其具有高度的去稳定作用。基于近期胆碱是 FLVCR2 主要配体的证据，研究人员在 HEK 293 细胞中进行放射性标记的胆碱或乙醇胺转运测定，发现 p.(Arg492Trp) 变体使 FLVCR2 的转运活性降低了 50 - 60%，净活性为 25 - 30%。研究结果表明，即使 FLVCR2 的转运活性未完全丧失，其缺乏也可能足以导致 PVHH，这一复杂病症的病理生理学可能涉及基因外因素。