CD19靶向CAR-T细胞疗法在双重打击/双重表达淋巴瘤中的生存结局：一项多中心回顾性研究

《Blood Cancer Journal》：Double hit & double expressor lymphomas: a multicenter analysis of survival outcomes with CD19-directed CAR T-cell therapy

《Blood Cancer Journal》推荐：针对双重打击(DHL)和双重表达(DEL)弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)预后差的临床难题，Reem Karmali等13家机构联合开展416例多中心回顾性研究，证实CD19-CAR-T可消除DHL/DEL的不良预后影响，但DHL患者CAR-T后复发生存期仅2.7个月，为高危亚群分层治疗和新型疗法开发提供关键循证依据。

　　

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)作为非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最具侵袭性的亚型，约占全球NHL病例的25-30%。尽管含蒽环类药物的标准治疗方案能使多数患者获得治愈，但约30%患者会出现复发/难治(R/R)性疾病。其中，具有MYC和BCL-2/BCL-6基因重排的双重打击淋巴瘤(DHL)及MYC/BCL-2蛋白共表达的双重表达淋巴瘤(DEL)患者预后尤为恶劣，传统化疗后中位生存期不足1年。虽然CD19靶向嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法为这类患者带来希望，但既往临床试验样本量有限，且对CAR-T后复发模式的认知存在空白。

为填补这一关键证据缺口，由Reem Karmali、Geoffrey Shouse等领衔的13家美国学术中心联合开展了一项大规模回顾性研究。研究者收集了2015-2021年间536例接受CAR-T治疗的R/R侵袭性B-NHL患者数据，最终纳入408例具有完整FISH检测结果的DLBCL患者（含80例DHL、74例DEL）。通过多变量回归分析和生存曲线比较，团队得出突破性结论：CAR-T能有效克服DHL/DEL的预后劣势，相关成果发表于《Blood Cancer Journal》。

研究采用三项关键技术方法：1) 多中心真实世界数据采集，通过荧光原位杂交(FISH)和免疫组化明确DHL/DEL分子分型；2) Kaplan-Meier法评估无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)；3) Cox多变量回归模型校正LDH水平、桥接治疗等混杂因素。特别关注CAR-T后复发患者的治疗模式与生存结局。

在"患者特征"部分，数据显示DHL组更常见生发中心B细胞样(GCB)亚型(87.2% vs 44.5%)和早期复发(74.7%在12个月内)，而DEL组肿块负荷最大(39.7%存在大包块)。"毒性反应"分析显示DEL组任何级别细胞因子释放综合征(CRS)发生率最高(72.7%)，但三组间严重神经毒性(ICANS)无统计学差异。"疗效评估"揭示DHL组客观缓解率(ORR)达69%，完全缓解(CR)率49%，尤其在转化型滤泡淋巴瘤(tFL)亚组中疗效更显著(ORR 84%)。

"生存分析"呈现关键发现：DHL与non-DHL组中位PFS相似(7.5 vs 6.2个月，p=0.2)，三组间OS无显著差异(p=0.8)。多变量分析确认>2线既往治疗、桥接治疗和LDH升高是独立不良预后因素。"CAR-T失败后处理"显示DHL组复发后中位OS仅2.7个月，显著低于DEL(6个月)和non-DHL(5.8个月)组(p=0.04)，且补救治疗反应率仅11%，凸显该群体临床需求未被满足。

讨论部分强调三项里程碑意义：首先，这是迄今最大规模证实CAR-T可消除DHL/DEL预后劣势的真实世界研究，为指南推荐提供Ⅰ类证据。其次，发现tFL来源DHL可能从CAR-T获得特殊获益，提示分子机制异质性。最后，揭示DHL患者CAR-T后复发存在"治疗悬崖"现象——其补救治疗反应率不足非DHL患者的1/4，这为FDA加速批准的双特异性抗体在该人群的应用敲响警钟。作者建议未来临床试验应专门设计DHL富集队列，并探索CAR-T与表观遗传调节剂等新型联合策略。

这项研究彻底改变了我们对高危淋巴瘤治疗格局的认知：CAR-T不再是简单"续命"手段，而成为真正可能克服DHL/DEL生物学侵袭性的利器。但同时也暴露出精准医学时代的新挑战——当CAR-T这道"最后防线"被突破时，我们亟需建立更完善的治疗失败预警体系和挽救治疗方案。正如研究者所言，这既是终点，更是起点。