WHAMM基因：调控细胞骨架网络与线粒体功能的关键肾病风险因子

《Cell Reports》：The actin and microtubule network regulator WHAMM is identified as a key kidney disease risk gene

本研究通过整合基因组学与功能实验，首次揭示WHAMM（Wasp同源关联肌动蛋白膜微管调节因子）作为慢性肾病（CKD）和急性肾损伤（AKI）的新型遗传风险基因。作者发现WHAMM通过调控肌动蛋白（F-actin）动态和线粒体细胞色素c释放，激活凋亡（apoptosis）和焦亡（pyroptosis）通路，促进肾小管损伤。基因敲除小鼠模型显示WHAMM缺失可减轻顺铂、叶酸等诱导的肾纤维化，靶向ARP2/3复合物的小分子抑制剂CK666展现出治疗潜力。该研究为肾病治疗提供了新的分子靶点和干预策略。

　　

基因组学鉴定WHAMM为肾病风险基因

通过对227万人的全基因组关联分析（GWAS），研究团队在15号染色体上发现与估算肾小球滤过率（eGFR）显著相关的单核苷酸多态性（SNP）rs11259952。该位点与肾小管WHAMM表达量呈负相关（p=2.1×10^-41），风险等位基因携带者表现出更高的WHAMM表达和更低的eGFR。贝叶斯共定位分析（PPH4>0.8）证实该遗传变异通过调控WHAMM表达影响肾功能。

WHAMM的细胞定位与表达特征

单细胞测序显示WHAMM在近端小管（PT）、远端小管和足细胞均有表达。免疫荧光证实其与F-actin、微管蛋白（TUB1A）和高尔基体标记物GM130共定位。在CKD患者中，WHAMM蛋白水平显著升高，且与肾纤维化程度正相关。

WHAMM缺失对自噬的影响

尽管既往研究认为WHAMM参与自噬体形成，但本研究发现Whamm^-/-小鼠肾小管上皮细胞（TECs）的溶酶体数量、LC3II脂化水平和自噬通量（autophagy flux）与野生型无显著差异。血清饥饿条件下，敲除细胞仍能通过巴弗洛霉素A（BA）和氯喹（CQ）正常阻滞自噬过程。

细胞死亡通路的调控机制

顺铂处理的Whamm^-/- TECs表现出： ? 凋亡标志物BAX和cleaved CASP3降低53% ? 焦亡相关基因IL-1β和IL-18表达下降67% ? 坏死性凋亡（necroptosis）标志物MLKL无变化 免疫共沉淀显示WHAMM通过促进F-actin分支（ARP2/3依赖）介导： 1. 线粒体细胞色素c释放（与cleaved CASP3共定位） 2. ASC斑点（speck）形成（NLRP3炎症小体激活关键步骤）

动物模型的保护效应

在三种肾病模型中观察到一致表型： ? 顺铂-AKI模型：Whamm^-/-小鼠血清肌酐（sCr）降低42% ? 叶酸肾病：胶原蛋白Col1a1表达下降58% ? 单侧输尿管梗阻（UUO）：α-SMA蛋白水平减少65% 机制上，敲除小鼠显示NLRP3/caspase-1/GSDMD通路激活减弱，且Nlrp3^+/-小鼠重现了纤维化减轻表型。

治疗转化潜力

ARP2/3抑制剂CK666处理可： ? 减少顺铂模型肾损伤标记物Havcr1表达79% ? 降低腺嘌呤诱导CKD模型的肾纤维化面积83% ? 抑制GSDMD切割（N端片段减少71%）

该研究建立了WHAMM-肌动蛋白动态-细胞死亡通路的分子调控网络，为开发靶向细胞骨架的肾病治疗策略提供了理论依据。特别值得注意的是，WHAMM在脊椎动物中保守性较高，但其抑制剂可能通过调控广泛存在的ARP2/3复合物发挥作用，这为药物开发提供了独特优势。