综述：五十亿美元的疑问：配方奶粉会导致坏死性小肠结肠炎吗？

《Journal of Perinatology》：The fifty billion dollar question: does formula cause necrotizing enterocolitis?

这篇综述聚焦于早产儿配方奶粉是否引发坏死性小肠结肠炎（NEC）这一争议性话题。通过综合分析大量研究，发现缺乏人乳才是 NEC 风险增加的关键因素，而非配方奶粉有毒成分，为临床喂养决策提供重要参考。

　　

引言

2024 年，美国两起指控早产儿配方奶粉导致坏死性小肠结肠炎（NEC）的诉讼，分别让两家配方奶粉公司被判高额赔偿，而同年 10 月的第三起审判未判定奶粉公司有责。目前已有约 1000 起类似案件，这对奶粉制造商和婴儿营养行业影响重大。NEC 是一种严重的肠道炎症性疾病，全球出生体重低于 1500g 的婴儿中发病率达 7% ，死亡率高，幸存者还可能面临多种长期健康问题。早产儿是 NEC 的主要高危人群，本综述旨在评估配方奶粉在 NEC 发展中是否起因果作用。

NEC 的发病机制与风险因素

NEC 并非单一病因疾病，而是多种因素共同作用导致肠道炎症和坏死的最终结果。其发病涉及未成熟的肠道解剖结构、生理功能、免疫反应、肠道菌群失调，以及不稳定的肠道灌注和氧合等。除了早产和低出生体重外，还有许多产前、围产期和产后因素被确定为 NEC 的风险因素，如小于胎龄、妊娠期糖尿病、母亲吸烟、子痫前期、胎盘早剥等；同时，也存在一些保护因素，像产前使用皮质类固醇、母乳喂养、益生菌等128。

不同喂养方式与 NEC 的关系

1. 人乳：人乳是早产儿的理想食物，其中的多种生物活性成分对婴儿肠道微生物群的塑造和免疫系统发育意义重大。未经巴氏消毒的母乳可降低 NEC 发生率，但目前比较生母乳与冷冻或巴氏消毒母乳对早产儿益处的研究较少。巴氏消毒的捐赠母乳能降低 NEC 风险，但蛋白质含量通常低于母亲自身母乳，且巴氏消毒会破坏部分生物活性成分34。
2. 强化人乳：为促进早产儿生长，人乳常需强化。市售强化剂有牛乳或人乳来源，然而，对比不同强化剂对喂养耐受性和生长影响的研究较少。有研究表明，人乳来源的强化剂可降低死亡率，但对 NEC、败血症等疾病无明显影响，且使用人乳强化剂的婴儿低血糖发生率更高56。
3. 早产儿配方奶粉：早产儿配方奶粉于 20 世纪 70 - 80 年代出现，旨在解决早产儿食用未强化母乳时生长不良和 HIV 疫情导致人乳库关闭的问题。早期研究发现，母乳喂养的婴儿 NEC 发病率低于配方奶喂养，但尚不清楚这是由于人乳中的保护因素，还是配方奶粉中存在有毒成分7。
   • 蛋白质：早产儿配方奶粉的蛋白质来源主要是牛乳，部分足月婴儿对牛乳蛋白过敏或不耐受，早产儿也可能出现类似情况，这使得 NEC 与牛乳蛋白不耐受有时难以区分。动物模型显示，牛乳配方可诱发类似 NEC 的疾病，但从早产儿数据来看，缺乏牛乳蛋白引发 NEC 的证据。一项针对 11 项小临床试验的荟萃分析表明，深度水解配方奶粉与标准配方奶粉在 NEC 发生风险上并无差异910。
   • 碳水化合物：人乳中的碳水化合物主要是乳糖和人乳寡糖（HMOs），HMOs 虽不能被婴儿消化，但可影响肠道微生物群，还具有刺激粘蛋白产生和抗炎等特性。早产儿配方奶粉中的主要碳水化合物是麦芽糊精和玉米糖浆固体，在早产儿仔猪模型中，麦芽糊精可引发消化不良和类似 NEC 的疾病，但在一项针对 306 名早产儿的随机试验中，含麦芽糖的配方奶粉与含乳糖的配方奶粉在 NEC 发生率上并无差异1112。
   • 脂肪：在啮齿动物和仔猪模型中，饮食脂肪含量会影响肠道微生物群。人乳中的脂肪含量和脂肪酸组成变化较大，且受冷冻解冻和接触塑料表面等因素影响。有研究认为配方奶喂养的早产儿脂肪消化吸收不良可能引发 NEC，但一项小型研究发现，足月儿和早产儿、配方奶喂养和母乳喂养婴儿之间的脂肪吸收差异不大1314。
   • 渗透压：人乳渗透压较低，而强化人乳和更浓缩的配方奶粉会增加渗透压。虽然有研究假设高渗透压喂养会损伤肠道，增加 NEC 风险，但一项对人体和动物研究的荟萃分析显示，证据并不充分，部分专家呼吁进一步研究早产儿渗透压的安全上限15。

饮食与肠道菌群及肠灌注的关系

1. 饮食与肠道菌群：在足月儿中，饮食、分娩方式和抗生素暴露是影响肠道微生物群组成的主要因素；而早产儿的肠道微生物群受月经后年龄影响最大。近期研究发现，饮食只是影响早产儿肠道微生物群的众多因素之一，且可能并非主要因素，未经巴氏消毒的母乳对 NEC 的保护作用可能也并非主要与微生物群有关1617。
2. 饮食与肠灌注：肠道灌注受血管舒张分子内皮型一氧化氮合酶（eNOS）影响，人乳中的 2′ - 岩藻糖基乳糖可诱导 eNOS 表达，对 NEC 有保护作用。有小型研究发现，早产儿配方奶喂养会持续降低内脏灌注，强化人乳喂养有短暂降低，而未强化母乳喂养无降低，但该研究存在测量时间和组间匹配等问题，肠道灌注在 NEC 发病机制中的作用及饮食对其的影响仍需更多研究1819。

预后研究及专家观点

在因果推断中，区分混杂因素、中介因素和协变量并不容易，多变量回归模型在分析 NEC 发病机制等复杂生物过程时优于简单回归。目前关于 NEC 的预后研究较少，且未将婴儿饮食确定为重要预后因素20。专家工作组认为，现有证据支持缺乏人乳而非接触配方奶粉与 NEC 风险增加有关；同时，目前尚不清楚人乳强化人乳来源强化剂（HMF）与强化牛乳来源强化剂（BMF）相比，是否能降低 NEC 风险。美国食品药品监督管理局（FDA）、美国国立卫生研究院（NIH）和美国疾病控制与预防中心（CDC）联合声明，没有确凿证据表明早产儿配方奶粉会导致 NEC，而人乳对 NEC 有保护作用，配方奶粉仍是早产儿重要的营养选择2122。

结论

人乳对降低 NEC 风险有重要作用，目前没有科学证据支持婴儿配方奶粉会导致 NEC。在与早产儿父母沟通时，应保持信息透明，让他们了解人乳的益处，并克服提供母乳的障碍，如实施有效策略、开展增加母乳供应和利用的研究、探索新的母乳资助方式等，这对预防 NEC 意义重大。