利用丁丙诺啡和卤泛群开发新型半生理药代动力学模型：胃肠道淋巴吸收与跨物种转化的创新探索

《The AAPS Journal》：Leveraging Buprenorphine and Halofantrine as Tool Molecules to Develop a Novel Semi-Physiologically based Pharmacokinetic Model Accounting for Gastro-Intestinal Lymphatic Absorption and Enabling Cross-Species Translation

在药物研发中，肠道淋巴吸收对高亲脂性药物意义重大，但在生理药代动力学（PBPK）模型中常被忽视。研究人员开发了一种 GI - lymph - PBPK 模型，利用丁丙诺啡和卤泛群相关数据构建并验证模型，该模型能有效预测药物淋巴吸收和跨物种转化，助力药物研发。

　　在药物研发的领域中，肠道淋巴系统对于高亲脂性药物（log P>5）的口服吸收起着至关重要的作用。想象一下，这些亲脂性药物就像一群 “特殊的旅客”，在口服进入人体后，它们会搭上 “乳糜微粒” 这趟 “便车”。乳糜微粒是在肠细胞中形成的脂蛋白，药物与它结合后，不仅能避开肠细胞的代谢 “陷阱”，还能顺利进入肠系膜淋巴管，最终抵达锁骨下静脉，成功绕过肝脏的首过代谢。这一过程就像是为药物开启了一条 “绿色通道”，大大提高了药物的生物利用度，尤其对于那些代谢不稳定的药物来说，意义非凡。

然而，现有的 PBPK 模型在预测药物口服生物利用度时，大多聚焦于门静脉吸收途径，常常忽略了肠道淋巴吸收这一关键环节。即使有部分模型开始考虑肠道淋巴吸收，但在量化吸收过程时，往往依赖手动调整，缺乏准确性和普适性，难以实现跨物种的精准预测。这就好比在绘制一幅复杂的地图时，遗漏了重要的区域，导致我们对药物在体内的 “旅行路线” 了解不够全面，从而影响了药物研发的效率和质量。

为了解决这些问题，来自 Genentech Inc. 的研究人员开展了一项极具创新性的研究。他们的目标是开发一种全新的 GI - lymph - PBPK 模型，希望能像一个精准的 “导航仪” 一样，准确预测药物在肠道淋巴系统中的吸收情况，并实现不同物种间药代动力学（PK）的可靠转化。

研究人员为开展此项研究，主要运用了以下关键技术方法：收集丁丙诺啡在大鼠中的药代动力学数据、卤泛群在大鼠和人类中的药代动力学数据以及相关体外代谢稳定性数据；采用代谢稳定性和蛋白结合试验，测定丁丙诺啡在大鼠和人类肝、肠微粒体中的代谢稳定性及蛋白结合情况；利用 WebPlotDigitizer R 包、NonCompart R 包、Monolix 软件中的 SAEM 算法、Berkeley Madonna 软件和 Graphpad Prism 软件进行数据处理、模型开发、模拟和可视化分析。

研究结果如下：

• 丁丙诺啡在大鼠中的代谢与生物利用度：通过体外代谢稳定性试验和 PBPK 模型分析发现，丁丙诺啡在大鼠体内存在广泛的肝提取（HE）和肠道提取（GE），这使得它的口服生物利用度仅为 5.28%。而丁丙诺啡的酯前药能够激活乳糜微粒提取（CE），与肠道代谢竞争，显著提高了口服生物利用度，最高可达 79.9%。
• 卤泛群的模型验证与种间转化：利用卤泛群大鼠药代动力学数据对 GI - lymph - PBPK 模型进行验证，发现卤泛群在大鼠体内的肠道提取较高，限制了其口服生物利用度。通过分析卤泛群在大鼠和人类中的药代动力学数据，确定了 CE 的异速生长比例因子为 1.1，该模型成功预测了卤泛群在人类中的药代动力学情况，以及食物对其口服生物利用度的显著影响。
• 丁丙诺啡及其前药在人类中的预测：考虑到丁丙诺啡在人类和大鼠肠道代谢的显著差异，运用已建立的模型预测其在人类中的口服生物利用度。结果显示，丁丙诺啡在人类中的口服生物利用度极低，仅为 0.382%，但前药仍能显著提高其吸收，口服生物利用度可提升至 15.8% - 56.7%。

在研究结论和讨论部分，研究人员开发的 GI - lymph - PBPK 模型成功整合了多种转化因素，如物种特异性代谢、胃肠道转运时间、制剂效应、食物影响以及 CE 的异速生长比例等，为预测肠道淋巴吸收提供了有力的工具，极大地促进了从临床前模型到临床应用的转化。同时，研究还发现不同药物或前药的 CE_CL存在差异，通过群体建模方法和关键协变量分析，能够更准确地校准 CE_CL。此外，该模型充分考虑了肠道代谢与 CE 的相互作用，相比简单的异速生长比例方法，在跨物种转化预测方面具有显著优势。不过，模型在跨物种转化方面，尤其是肠道代谢与 CE 竞争的差异，尚未得到充分验证，未来还需要更多的研究来完善。

总体而言，这项研究为药物研发领域提供了重要的理论和实践依据，其开发的模型有望成为优化药物设计、提高药物疗效的关键助力，推动整个行业向更加精准、高效的方向发展。