抗CD47抗体Magrolimab联合西妥昔单抗治疗结直肠癌及其他实体瘤的Ib/II期临床研究：突破KRAS野生型与突变型双重治疗困境的新策略

编辑推荐：针对抗EGFR治疗耐药的结直肠癌(CRC)患者，美国多中心团队开展抗CD47抗体Magrolimab联合西妥昔单抗的Ib/II期研究(NCT02953782)。结果显示该组合安全性良好，在KRAS野生型组客观缓解率(ORR)达6.3%，疾病控制率(DCR)50%，中位总生存期(mOS)9.5个月，为克服EGFR治疗耐药提供新思路。

　　

在肿瘤治疗领域，结直肠癌(CRC)始终是困扰医学界的重大挑战。作为全球癌症相关死亡的第二大原因，转移性结直肠癌(mCRC)患者的5年生存率仅为15.7%。尽管针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向药物如西妥昔单抗(cetuximab)已成为KRAS野生型(KRAS^wt)CRC的标准治疗，但客观缓解率(ORR)仅12.8%，且对占CRC患者40%以上的KRAS突变型(KRAS^mt)人群完全无效。这种双重治疗困境促使科学家将目光投向肿瘤免疫逃逸的关键分子——CD47。

CD47作为"别吃我"信号蛋白，通过与巨噬细胞表面SIRPα结合抑制吞噬作用，在多种实体瘤中过度表达。美国Gilead Sciences等机构的研究团队创新性地将抗CD47单抗Magrolimab与西妥昔单抗联用，在《Targeted Oncology》发表了这项具有里程碑意义的Ib/II期临床研究。研究采用3+3剂量递增设计确定推荐II期剂量(RP2D)，通过RECIST 1.1标准评估疗效，并运用免疫组化(IHC)分析肿瘤微环境(TME)中CD3、CD8、CD68等免疫细胞浸润情况。

研究设计方面，78例晚期实体瘤患者（74例CRC）接受不同剂量Magrolimab(10-45 mg/kg)联合西妥昔单抗(200-250 mg/m²)治疗。关键发现包括：安全性数据显示最常见治疗相关不良事件(TRAEs)为痤疮样皮炎(35.9%)和输液反应(33.3%)，仅3.8%患者因TRAEs停药；疗效方面，KRAS^wt组ORR达6.3%（2例部分缓解），DCR 50%，mOS 9.5个月，显著优于历史对照，其中1例患者曾对西妥昔单抗耐药但仍获得9.7个月持续缓解；KRAS^mt组虽无客观缓解，但DCR达38.1%，mOS 7.6个月，提示该组合可能打破KRAS突变导致的治疗壁垒。药代动力学(PK)分析显示Magrolimab暴露量呈剂量依赖性增长，抗药物抗体(ADA)发生率仅6.5%。

特别值得注意的是，这项研究首次在人体验证了临床前发现的"双信号调控"机制——Magrolimab阻断CD47-SIRPα"别吃我"信号的同时，西妥昔单抗通过IgG1 Fc段激活巨噬细胞"吃我"信号。尽管IHC分析未显示TME免疫细胞浸润的显著变化，但研究者指出这可能与样本量较小(15例可评估)及KRAS^mt患者占比高(13/15)有关。

该研究的突破性意义在于：首次证实抗CD47疗法与EGFR抑制剂联用的临床可行性；为西妥昔单抗耐药患者提供新的治疗选择；更重要的是，在KRAS^mtCRC中观察到疾病稳定趋势，为这类传统上"无药可治"的患者带来曙光。尽管Magrolimab后续终止开发，但该研究为CD47靶向治疗在实体瘤中的应用奠定了重要基础，其揭示的协同作用机制将继续指导新型组合疗法的开发。未来需要更大样本研究来优化给药方案，并探索生物标志物以精准筛选获益人群。