PBPK 建模助力儿科药物生物利用度与生物等效性评估：跨越数据鸿沟，引领精准用药新时代

《Pharmaceutical Research》：PBPK Modeling to Support Bioavailability and Bioequivalence Assessment in Pediatric Populations

为解决儿科药物生物利用度（BA）和生物等效性（BE）评估难题，美国食品药品监督管理局（FDA）和复杂仿制药研究中心（CRCG）的研究人员开展 PBPK 建模相关研究。结果显示该模型可辅助儿科 BA 和 BE 评估，对儿科药物研发意义重大。

　　在儿科药物研发的道路上，一直存在着诸多挑战。由于儿科人群的特殊性，开展针对他们的药物生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究困难重重。通常，相关研究在成人或健康受试者中进行，然而成人与儿童在生理、代谢等方面存在显著差异，这使得从成人研究数据推断儿科用药情况存在很大不确定性 。比如，不同年龄段儿童的胃肠道（GI）生理状态差异明显，包括 GI 蠕动、GI 液体积和成分以及转运时间等，这些因素都会影响药物的吸收 。此外，儿科药物的配方也可能与成人药物不同，如何确保这些差异不会影响药物的安全性和有效性成为关键问题。为了解决这些难题，美国食品药品监督管理局（FDA）和复杂仿制药研究中心（CRCG）于 2023 年 10 月 12 日联合举办了一场研讨会，围绕 “PBPK 建模在儿科药物 BA 和 BE 评估中的应用及相关考虑” 展开深入研究 ，相关成果发表在《Pharmaceutical Research》杂志上。

此次研究中，研究人员主要运用了基于生理药代动力学（PBPK）建模技术 。该技术通过整合药物特性、制剂特点以及儿科生理特征，模拟药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程。在研究过程中，涉及多方面的数据收集与分析，包括从公开数据获取信息、利用已有的生物药剂学分类系统（BCS）数据等，以辅助模型构建和评估 。

研究结果如下：

• PBPK 建模在儿科药物研究中的应用：从新药研发角度，PBPK 建模与模拟已广泛用于解决儿科临床药理学问题 。例如在 2008 - 2023 年，新药申请（NDA）提交中儿科 PBPK 模型占比保持在 5% - 15%，主要用于预测药代动力学（PK）和为儿科试验提供初始剂量建议 。对于 2 岁以下儿童，在某些情况下，PBPK 方法预测 PK 比异速缩放法更具优势 。此外，PBPK 还用于预测儿科相对 BA、药物相互作用（DDIs）以及评估儿科食物效应（FE）等 。
• PBPK 模型的假设与数据问题：在探讨 “儿科吸收建模是否准备好用于 BE 评估” 时发现，不同的口服吸收模型在药物跨 GI 膜被动渗透假设上存在差异 。如 Simcyp M - ADAM 模型基于 pH 分配假说整合了管腔和肠细胞内游离浓度梯度来驱动被动吸收，而其他一些模型假设不同，这可能导致吸收模拟结果的差异 。同时，儿科 GI 生理数据存在大量缺口，包括黏液厚度和 pH、肠细胞和固有层体积等参数，这给 PBPK 模型从成人扩展到儿科带来挑战 。
• 虚拟生物等效性评估实例：以托法替尼（Tofacitinib）为例，开发了 Simcyp PBPK 模型并进行验证 。为评估其即释（IR）溶液和改良释放（MR）微球制剂的生物等效性，利用已验证的模型进行虚拟生物等效性（VBE）试验 。通过计算样本量、模拟大量受试者的 PK 曲线等操作，结果显示两种制剂的生物等效性失败风险几乎可以忽略不计 。

研究结论与讨论部分指出，PBPK 建模能够为儿科药物的相对 BA 和 BE 评估提供支持 。它可以结合药物和制剂特性以及儿科生理特征，评估不同制剂在儿科人群中的吸收差异 。然而，目前仍存在一些问题 。一方面，在进行 PBPK 吸收建模时，需要考虑诸多因素，如疾病对 GI 生理的影响、酶（代谢 / 转运体）的个体发育、食物对药物吸收的影响等 。另一方面，全球研究仍需努力填补关键数据缺口，以提高模型的准确性和可靠性 。总之，这项研究为儿科药物研发和评估提供了重要的参考，PBPK 建模技术有望在未来儿科药物领域发挥更大的作用，推动儿科精准用药的发展 。