丙戊酸游离浓度异常升高对危重症成年患者的临床影响：探寻风险因素与安全用药策略

《Neurocritical Care》：Clinical Consequences of Disproportionate Free Valproate Elevation in Critically Ill Adult Patients: A Multicenter Retrospective Cohort Study

为探究危重症成年患者丙戊酸游离浓度异常升高的临床后果及影响因素，研究人员开展了一项多中心回顾性队列研究。结果显示，游离丙戊酸浓度升高与血小板减少和肝毒性相关，低白蛋白血症、尿毒症及丙泊酚暴露患者风险更高。这为危重症患者合理使用丙戊酸提供了依据。

　　背景：丙戊酸（valproate）治疗窗窄，蛋白结合情况难以预测，危重症患者可能出现游离浓度意外升高。研究旨在确定危重症成年患者丙戊酸游离浓度不成比例升高的临床后果和决定因素。方法：这是一项 2015 年 12 月至 2023 年 12 月在两个学术医疗中心开展的回顾性观察队列研究。纳入入住重症监护病房、正在接受丙戊酸治疗且同时检测了总丙戊酸和游离丙戊酸浓度的成年患者。研究考察丙戊酸浓度是否与不良反应（AEs），如血小板减少、肝毒性、高氨血症和胰腺损伤独立相关。其次，确定丙戊酸游离浓度不成比例升高的决定因素，该情况指游离丙戊酸浓度高于预期，与总浓度不成比例（例如，游离丙戊酸高于参考范围，但总丙戊酸低于参考范围）。结果：共纳入 311 例患者（平均年龄 58（标准差 ±17）岁，女性占 36%，非白人占 31%，入院前 29% 已使用丙戊酸），有 550 对同时检测的游离丙戊酸和总丙戊酸数据。总丙戊酸浓度中位数为 46 μg/mL（四分位数间距 [IQR] 34 - 63），游离丙戊酸浓度中位数为 17 μg/mL（IQR 11 - 23）；游离分数中位数为 35%（IQR 25 - 63%）。84%（462 例）的样本出现丙戊酸游离浓度不成比例升高。游离丙戊酸浓度每升高 2.5 μg/mL，与血小板减少（校正优势比 [aOR] 1.15，95% 置信区间 [CI] 1.05 - 1.26）和肝毒性（aOR 1.11，95% CI 1.05 - 1.18）相关。白蛋白浓度（aOR 0.17，95% CI 0.08 - 0.36）、血尿素氮（aOR 1.36，95% CI 1.09 - 1.70）和丙泊酚暴露（aOR 3.06，95% CI 1.38 - 6.79）与丙戊酸游离浓度不成比例升高有关。结论：丙戊酸游离浓度升高与肝毒性和血小板减少相关；危重症患者应直接检测游离丙戊酸浓度，因其不能由总丙戊酸浓度充分反映。大多数危重症患者存在风险，尤其是低白蛋白血症、尿毒症和有丙泊酚暴露的患者。