综述：天然化合物与程序性坏死（programmed necrosis）：开拓癌症治疗新前沿

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Natural compounds and programmed necrosis: pioneering a new frontier in cancer treatments

这篇综述系统探讨了天然化合物调控程序性坏死（包括铁死亡ferroptosis、坏死性凋亡necroptosis等）在癌症治疗中的潜力。作者指出，天然产物（如多酚polyphenols、生物碱alkaloids）通过靶向脂质过氧化（lipid peroxidation）、MLKL蛋白及RIPK1/RIPK3通路，可克服肿瘤细胞对凋亡（apoptosis）的耐药性，同时减少副作用，为开发新型抗癌策略提供了理论依据。

　　

Abstract

程序性坏死（programmed necrosis）作为一种绕过凋亡（apoptosis）耐药机制的受控细胞死亡方式，已成为癌症治疗的新靶点。天然化合物因其生物活性多样性和低毒性，被广泛研究用于调控程序性坏死通路。本综述重点探讨了天然产物通过铁死亡（ferroptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）等机制选择性杀伤癌细胞的能力，并解析了其分子作用靶点，如混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）、受体相互作用蛋白激酶（RIPK1/RIPK3）及脂质过氧化（lipid peroxidation）过程。

程序性坏死的分类与机制

近年研究发现，程序性坏死包含多种亚型：

1. ?坏死性凋亡（necroptosis）?：依赖RIPK1/RIPK3/MLKL信号轴，触发细胞膜破裂；
2. ?铁死亡（ferroptosis）?：由铁依赖性脂质过氧化驱动，与谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）抑制密切相关；
3. ?线粒体通透性转换驱动坏死（MPT-driven necrosis）?：由线粒体膜孔开放导致；
4. ?焦亡（pyroptosis）?：涉及gasdermin蛋白家族激活。

天然化合物的调控作用

天然产物通过以下途径干预程序性坏死：

• ?多酚类（polyphenols）?：如白藜芦醇（resveratrol）通过抑制RIPK1磷酸化阻断坏死性凋亡；
• ?生物碱（alkaloids）?：槲皮素（quercetin）诱导GPX4降解，促进铁死亡；
• ?萜类（terpenoids）?：青蒿素（artemisinin）通过增加ROS触发脂质过氧化。

临床转化潜力

临床前研究表明，天然化合物联合常规化疗可增强疗效并降低毒性。例如，姜黄素（curcumin）与顺铂（cisplatin）联用，通过协同激活坏死性凋亡显著抑制肿瘤生长。

挑战与展望

尽管前景广阔，但天然化合物的低生物利用度和靶向递送仍是瓶颈。未来需结合纳米技术优化给药系统，并深入探索不同程序性坏死通路间的crosstalk机制。