纳米制剂缬沙坦片通过Nrf2/PPARγ/AT1信号通路改善L-NAME诱导的高血压研究

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Nanoformulation of valsartan-loaded tablet attenuates L-NAME-induced hypertension: role of Nrf2/PPARγ/AT1 signaling pathway

高血压是威胁全球健康的重要疾病，传统降压药物存在生物利用度低等问题。沙特阿拉伯阿齐兹大学等机构的研究人员开发了自纳米乳化给药系统(SNEDS)负载缬沙坦(VST)及其与氢氯噻嗪(HCTZ)复方的液固片剂(LST)，在L-NAME诱导的高血压大鼠模型中证实其能显著降低血压，上调Nrf2/PPARγ表达，抑制AT1受体和iNOS，改善氧化应激和心脏功能。该研究为高血压治疗提供了新型纳米制剂策略，发表于《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》。

　　

高血压作为全球最常见的慢性疾病之一，正威胁着约12.8亿成年人的健康。尽管现有降压药物如血管紧张素受体阻滞剂(ARB)缬沙坦(VST)和利尿剂氢氯噻嗪(HCTZ)已被广泛应用，但其低水溶性和生物利用度限制了治疗效果。更棘手的是，长期高血压会导致心脏重构、肾功能损伤等一系列并发症，其核心机制与氧化应激和肾素-血管紧张素系统(RAS)过度激活密切相关。在此背景下，沙特阿拉伯阿齐兹大学联合埃及沙城大学等机构的研究团队创新性地将纳米技术应用于降压药物开发，探索了纳米制剂在改善药物递送和靶向调控关键信号通路方面的潜力。

研究人员采用自纳米乳化给药系统(SNEDS)技术，以芝麻油、Tween 80和PEG 400为载体，成功制备了VST单方(LST-1)和VST/HCTZ复方(LST-2)纳米制剂，并将其进一步加工成液固片剂。通过L-NAME诱导的高血压大鼠模型，系统评价了纳米制剂对血压调控、心脏保护的作用机制。研究主要运用了纳米制剂表征技术(测定粒径、Zeta电位等)、液固片剂制备工艺、尾套法血压监测、心电图分析、qPCR基因表达检测、Western blot蛋白分析以及组织病理学评估等方法。

在制剂表征方面，研究显示SNEDS负载的VST纳米颗粒粒径为182.8 nm，PDI为0.213，Zeta电位-28.9 mV，表现出良好的稳定性。液固片剂LST-1和LST-2的崩解时间分别为6.42和4.81分钟，显著快于传统片剂(DCT-3/DCT-4的10.61/13.47分钟)，这为药物快速释放奠定了基础。

动物实验结果显示，L-NAME诱导的高血压大鼠经LST-1/LST-2治疗3周后，收缩压分别降低35%和42%，显著优于传统制剂。机制研究发现，纳米制剂组心脏组织中抗氧化转录因子Nrf2表达显著上调(P<0.01)，PPARγ过表达(P<0.05)，同时血管紧张素1型受体(AT1)水平明显下调(P<0.05)。尤为重要的是，纳米制剂使血清对氧磷酶活性提升135%(LST-1)和90%(LST-2)，有效逆转了L-NAME引起的氧化应激。

在分子水平上，qPCR分析揭示纳米制剂能显著调节RAS系统关键组分：下调AT1和ACE1，上调ACE2和Mas受体表达。Western blot证实iNOS蛋白表达被强烈抑制(P<0.0001)。这些变化共同改善了血管内皮功能，心电图显示纳米制剂组PR间期和QT间期恢复正常，R波振幅降低，提示心脏电生理得到改善。

组织病理学观察直观展示了纳米制剂的心脏保护作用：L-NAME组心肌出现弥漫性炎症细胞浸润，而LST-1/LST-2组心肌结构基本正常。免疫组化进一步证实纳米制剂显著减少心肌iNOS阳性表达区域。

该研究的突破性发现在于，首次阐明SNEDS纳米制剂可通过协同调控Nrf2/PPARγ/AT1信号轴发挥降压作用。Nrf2作为抗氧化防御主调控因子，其激活能减轻氧化损伤；PPARγ则具有抗炎和改善胰岛素敏感性的多重益处；而AT1受体的下调直接阻断了血管紧张素II的有害作用。这种多靶点干预策略为高血压治疗提供了新思路。

从转化医学角度看，研究证实纳米技术可显著提升VST和HCTZ的生物利用度，使更低剂量药物达到更好疗效。液固片剂技术解决了纳米制剂固化的难题，具有工业化生产潜力。特别值得注意的是，VST/HCTZ复方纳米制剂(LST-2)展现出协同效应，在改善血脂异常方面表现尤为突出，这为临床联合用药提供了实验依据。

这项由Hanan Elimam领衔的研究将纳米制剂技术与高血压分子机制研究有机结合，不仅开发出具有临床应用前景的新型给药系统，更深入揭示了Nrf2/PPARγ/AT1通路在高血压治疗中的核心地位。研究成果为开发既能有效降压又能靶向器官保护的新型纳米药物指明了方向，对改善高血压患者的长期预后具有重要价值。未来研究可进一步探索该纳米制剂在灵长类动物中的药效学特征，以及长期用药的安全性问题。