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为探究上调 SIRT1 表达能否减轻 2 型糖尿病大鼠神经病理性疼痛（DNP），温州医科大学研究人员构建大鼠模型研究其机制。结果显示，SIRT1 在 DNP 大鼠脊髓中表达降低，激活 SIRT1 可缓解疼痛，该研究为 DNP 治疗提供新靶点和思路。
在医学领域，糖尿病是一种常见的慢性疾病，而 2 型糖尿病（T2D）患者中，约有一半会遭受糖尿病神经病理性疼痛（DNP）的折磨。DNP 表现为机械性异常性疼痛、自发性疼痛和感觉异常，如刺痛、电击感等，严重影响患者的身心健康和生活质量。然而，DNP 的发病机制至今尚不明确，也缺乏可靠的治疗方法。为了寻找突破，温州医科大学的研究人员开展了一项意义重大的研究，相关成果发表在《Molecular Neurobiology》杂志上。
研究人员聚焦于 SIRT1，它是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD1）依赖的去乙酰化酶，此前研究发现它与多种疾病相关，在控制血糖水平和缓解神经病理性疼痛（NP）方面有潜在作用，但在 T2D 导致的 NP 中，其具体机制并不清楚。同时，CDK5、Kalirin-7 等在疼痛调节中的作用也逐渐受到关注，它们之间的关系及在 T2D 相关 NP 中的作用亟待研究。
为了深入探究这些问题，研究人员进行了一系列实验。首先，通过给大鼠喂食高脂肪高糖饮食并腹腔注射链脲佐菌素（STZ），成功构建了 T2D-DNP 大鼠模型。然后，采用多种关键技术方法展开研究。在动物实验方面，进行疼痛行为测试，包括机械性撤足阈值（MWT）和热撤足潜伏期（TWL）测试，以评估大鼠的疼痛程度；对大鼠进行鞘内注射，给予不同药物干预，观察疼痛行为变化。在细胞实验方面，培养 BV2 小胶质细胞系和分化的 PC12 神经元细胞系，利用 Transwell 构建共培养模型，通过 Western blot 检测蛋白质表达水平，运用免疫荧光染色观察细胞内蛋白定位和表达情况 。
研究结果如下：
- 糖尿病 NP 大鼠模型的评估：构建的 T2D-DNP 大鼠模型在实验过程中，体重、血糖、胰岛素水平及胰岛素敏感性指数均出现预期变化。注射 STZ 后，大鼠出现机械性异常性疼痛和热痛觉过敏，表明模型构建成功。
- DNP 大鼠脊髓中 SIRT1 表达降低：研究发现，DNP 大鼠脊髓中 SIRT1 蛋白表达在 STZ 注射后 17、21 和 28 天显著低于对照组和无神经病理性疼痛的糖尿病大鼠（PL 组）。并且，SIRT1 主要与脊髓背角神经元标记物 NeuN 共表达，提示其可能通过脊髓背角神经元参与 DNP 的发展。
- 上调 SIRT1 可缓解疼痛行为：连续 14 天鞘内注射 SIRT1 激动剂 SRT1720 后，SIRT1 蛋白表达增强，同时热敏感性和触诱发痛明显改善，说明上调 SIRT1 能减轻 DNP 大鼠的疼痛行为。
- SIRT1 通过调节 CDK5-Kalirin-7 信号通路缓解疼痛行为：在 DNP 大鼠中，CDK5 的乙酰化水平升高，注射 SRT1720 后降低。同时，DNP 大鼠中 Kalirin-7 和 p-NR2B 表达增加，而 SRT1720 处理后表达降低。使用 CDK5 抑制剂 Roscovitine 后，CDK5、p35、Kalirin-7 和 p-NR2B 蛋白水平下降，热痛觉过敏和机械性异常性疼痛明显减轻。细胞实验也表明，高糖可促进 BV2 细胞中 CDK5 表达，进而影响 PC12 细胞中 Kalirin-7 和 p-NR2B 表达，Roscovitine 可逆转这些变化。
研究结论表明，SIRT1 在 DNP 发展中通过 CDK5-Kalirin-7 信号通路发挥关键作用。这一发现具有重要意义，为 T2D 相关 DNP 的治疗提供了新的潜在靶点和理论依据，有助于开发更有效的治疗策略，缓解患者的痛苦。然而，研究也存在一定局限性，如未检测 SIRT1 去乙酰化酶活性，无法准确解释 CDK5 乙酰化水平变化与 SIRT1 的关系，以及体外高糖环境下小胶质细胞中 Cdk5 与神经元蛋白通路的相互作用还需进一步研究。尽管如此，该研究为后续探索 DNP 发病机制和治疗方法奠定了坚实基础，有望推动相关领域的进一步发展。
