综述：阿尔茨海默病靶向治疗策略中蛋白水解靶向嵌合体的研究进展

《Molecular Neurobiology》：Advancements in Proteolysis Targeting Chimeras for Targeted Therapeutic Strategies in Alzheimer’s Disease

这篇综述系统阐述了蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术在阿尔茨海默病（AD）治疗中的创新应用。文章深入分析了AD的病理机制，重点聚焦异常蛋白降解系统与Tau蛋白/Aβ沉积的关联，详细梳理了PROTAC技术的发展历程、作用机制及在AD治疗中的最新研究进展。作者团队从分子层面揭示了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）靶向清除Tau蛋白聚集体和Aβ斑块的独特优势，为开发突破性AD治疗策略提供了重要理论依据。

　　

阿尔茨海默病（AD）的病理特征与治疗挑战
AD作为最常见的神经退行性疾病，其典型病理特征包括过度磷酸化Tau蛋白形成的神经原纤维缠结（NFTs）和β淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积。这些异常蛋白聚集体导致突触损伤和神经元功能障碍，而现有治疗药物如胆碱酯酶抑制剂（Donepezil）和NMDA受体拮抗剂（Memantine）仅能缓解症状。研究表明，Tau病理与认知衰退的关联性强于Aβ，且许多致病蛋白属于传统小分子抑制剂难以靶向的"不可成药"靶点。

Tau蛋白的病理机制
Tau蛋白作为微管相关蛋白（MAP），其异常磷酸化会导致微管稳定性破坏和NFTs形成。在AD中，Tau蛋白通过"模板效应"在脑区间传播，其中寡聚体Tau比磷酸化Tau更早出现在突触部位。关键激酶如GSK-3β、CDK5通过促进Tau磷酸化加速病理进程，而蛋白磷酸酶2A（PP2A）活性降低进一步加剧这一过程。值得注意的是，Tau蛋白在症状出现前21年即可检测到磷酸化修饰。

Aβ沉积与清除失衡
Aβ来源于淀粉样前体蛋白（APP）经β-和γ-分泌酶切割产生的39-43个氨基酸片段。其寡聚体形式具有最强神经毒性，可通过激活小胶质细胞、干扰谷氨酸循环和破坏线粒体自噬等机制加剧神经元损伤。正常情况下，Aβ通过血脑屏障转运、酶解等方式维持动态平衡，但当清除机制受损时会导致病理性积累。

蛋白降解系统的关键作用
泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径负责80%以上的细胞内蛋白降解。在AD中，这两种系统功能受损导致异常蛋白堆积。UPS通过E1-E2-E3酶级联反应介导靶蛋白泛素化，而自噬过程通过形成自噬体清除蛋白聚集体和受损细胞器。研究发现增强蛋白酶体降解或激活自噬可有效减少Aβ和Tau积累。

PROTAC技术原理与发展
蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）是一种双功能分子，一端结合靶蛋白，另一端招募E3泛素连接酶（如CRBN、VHL），通过形成POI-PROTAC-E3三元复合物诱导靶蛋白泛素化降解。与传统抑制剂相比，PROTAC具有事件驱动、催化循环和靶向"不可成药"蛋白等独特优势。自2001年首个肽类PROTAC问世以来，该技术已从学术研究快速走向临床应用，2019年首个PROTAC药物ARV-110进入临床试验。

靶向Tau的PROTAC研究进展
多项研究开发了特异性靶向Tau的PROTAC分子：TH006通过VHL招募肽促进Tau泛素化降解；C004019在小鼠模型中显示持久的Tau清除效果；DEPTAC创新性地招募PP2A磷酸酶实现Tau去磷酸化；最新纳米载体NPD显著提升血脑屏障穿透效率。值得注意的是，D16在1mg/kg剂量即可显著改善Tau转基因小鼠的认知功能，且不影响正常神经元电活动。

其他关键靶点的PROTAC策略
针对GSK-3β开发的PG21和PT-65能有效减少Tau磷酸化；α-突触核蛋白降解剂Compound 17通过双重降解途径清除蛋白聚集体；靶向BET蛋白的dBET1调控神经炎症反应；PI3K/AKT/mTOR通路降解剂INY-03-041展现长效抑制作用。此外，缺氧/HIF1α信号通路和转甲状腺素蛋白（TTR）也被列为潜在干预靶点。

技术挑战与未来方向
尽管PROTAC在AD治疗中展现出巨大潜力，但仍面临血脑屏障穿透、组织选择性等挑战。新型前药策略如光控PROTAC、降解剂-抗体偶联物（DAC）和适体-PROTAC缀合物（APC）正在开发中。研究者特别强调需要平衡Tau清除效率与生理功能保留，这对开发安全有效的临床治疗方案至关重要。随着对AD分子机制和PROTAC技术的深入理解，这一创新策略有望为神经退行性疾病治疗带来突破性进展。