新型联苯/萘基脒腙衍生物作为多激酶抑制剂：计算机模拟与生物学验证的抗癌药物开发

《Medicinal Chemistry Research》：New amidrazone analogs as multi-kinase inhibitors: in-silico and biological investigation as an anticancer agent

为解决多激酶靶向抗癌药物开发难题，研究人员合成了一系列联苯/萘基脒腙衍生物，发现7种含哌嗪结构的化合物对乳腺癌(MDA-MB-231)和结肠癌(HL-60)细胞具有显著抑制活性(IC50=7-30?μM)，且对成纤维细胞毒性低(IC50?>?300?μM)。分子对接显示化合物10a/10e能高效结合c-Abl激酶(PDB:1IEP)，LibDock评分达64.26/87.68，酶抑制IC50为18.29/10.28?μM，部分衍生物还对PKN2和IKKβ有抑制作用，为多靶点抗癌药物设计提供了新思路。

　　科学家们设计合成了一系列基于联苯(biphenyl)和萘(naphthyl)骨架的新型脒腙(amidrazone)衍生物，并系统评估了其抗癌潜力。这些化合物在对抗三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231和结肠癌细胞HL-60时展现出惊艳表现——7个含有哌嗪(piperazine)药效团的衍生物IC₅₀值低至7-30微摩尔，同时保持对正常成纤维细胞的安全性(IC₅₀>300?μM)。通过计算机模拟技术，研究者发现明星化合物10a和10e能像精准制导导弹般嵌入c-Abl激酶的ATP结合口袋(晶体结构PDB:1IEP，分辨率2.10??)，其结合强度分别获得64.26和87.68的LibDock高分。更令人振奋的是，这些分子还展现出"一石多鸟"的特性：12b/c/e和15b能有效阻断PKN2信号通路，而12d和16d则对炎症相关激酶IKKβ表现出独特偏好性。这项研究为开发"智能"多靶点抗癌药物提供了宝贵的分子蓝图。