脂肪酸合酶抑制剂浅蓝菌素：对抗胶质母细胞瘤的新希望

《Medical Oncology》：Fatty acid synthase inhibitor cerulenin attenuates glioblastoma progression by reducing EMT and stemness phenotypes, inducing oxidative and ER stress response, and targeting PI3K/AKT/NF-κB axis

胶质母细胞瘤（GB）侵袭性强、对标准治疗反应差。为探索新疗法，研究人员以浅蓝菌素（CER）抑制脂肪酸合酶（FASN）开展研究。结果发现，CER 可抑制 GB 细胞增殖、迁移，诱导细胞凋亡等。该研究为 GB 治疗提供新方向。

　　胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GB），作为最具侵袭性和致命性的原发性脑肿瘤，一直是医学领域的一大难题。患者平均生存期不足一年，预后情况也不理想。传统治疗手段效果不佳，使得寻找新的治疗策略迫在眉睫。近年来，针对肿瘤细胞代谢的研究成为热点，尤其是脂肪酸代谢，因其在肿瘤细胞快速增殖过程中扮演着重要角色，被视为潜在的治疗靶点。在 GB 细胞中，脂肪酸合酶（Fatty acid synthase，FASN）异常活跃，其高表达与肿瘤的恶性程度、干性及治疗抵抗密切相关。因此，抑制 FASN 有望成为对抗 GB 的有效途径。

在此背景下，来自伊斯坦布尔大学等机构的研究人员开展了一项关于浅蓝菌素（Cerulenin，CER）抑制 FASN 对 GB 细胞影响的研究。该研究成果发表在《Medical Oncology》上，为 GB 的治疗带来了新的希望。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：细胞实验技术，使用人 U-87MG 和 LN-229 胶质母细胞瘤细胞以及人胚胎肾细胞 HEK-293 进行体外培养实验；检测分析技术，通过 MTT 法检测细胞活力，气相色谱 - 质谱（GC-MS）分析脂肪酸含量，蛋白质免疫印迹（Western blot）分析相关蛋白表达水平等；生物信息学分析技术，预测 CER 潜在靶点及相关通路。

研究结果如下：

1. CER 对细胞活力的影响：MTT 实验表明，CER 对 U-87MG 细胞的抑制作用呈剂量和时间依赖性。处理 24 小时时，7.5μg/mL 的 CER 开始降低细胞活力；48 小时和 72 小时处理时，更低剂量即可产生抑制效果。实验选取了低剂量（IC20?值，3.6μg/mL）和高剂量（IC50?值，5.55μg/mL）的 CER 进行后续 48 小时处理实验。
2. 对脂肪酸合成的抑制作用：GC-MS 分析显示，CER 处理后，U-87MG 细胞中棕榈酸（C16:0）、硬脂酸（C18:0）、肉豆蔻酸（C14:0）等脂肪酸水平显著降低，表明 CER 有效抑制了 FASN 活性。
3. 对细胞功能的影响：在 2D 和 3D 培养实验中，CER 处理后 U-87MG 细胞的集落形成能力明显下降。划痕实验和 Transwell 实验表明，细胞的迁移和侵袭能力也显著降低。同时，与上皮 - 间质转化（Epithelial - mesenchymal transition，EMT）和癌症干细胞（Cancer stem cell，CSC）相关的标记蛋白水平下降，说明细胞的分化特征受到抑制。
4. 诱导细胞凋亡和自噬：Hoechst - 33342 / 碘化丙啶（PI）双染实验发现，CER 处理组的凋亡细胞和死亡细胞数量明显增加。Western blot 检测显示，凋亡相关蛋白 Bax/Bcl-2 比值升高，caspase - 3 和 PARP1 的活性片段增加；自噬相关蛋白 LC3A - II/I 比值上升，表明 CER 诱导了细胞凋亡和自噬。
5. 引发细胞应激反应：检测发现，CER 处理后细胞内活性氧（Reactive oxygen species，ROS）水平显著升高，线粒体膜电位（Mitochondrial membrane potential，MtMP）下降，硫黄素 T（Thioflavin T，ThT）染色显示错误折叠蛋白聚集增加，提示内质网应激（Endoplasmic reticulum stress，ER stress）增强。同时，ER stress 相关蛋白 Grp78、p - PERK、IRE1α 等表达变化，热休克蛋白 Hsp70 和 p - HSF1 水平上升，PI3K/AKT 通路下调。
6. 潜在靶点和通路分析：通过生物信息学分析，确定了 74 个 CER 与 GB 相关的潜在蛋白靶点，包括 FASN、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK1、CDK2、CDK4、CDK5）等。GO 和 KEGG 通路富集分析显示，蛋白激酶活性、蛋白磷酸化、细胞连接和细胞分化机制等在 CER 抗 GB 的作用机制中可能发挥重要作用。

研究结论和讨论部分指出，本研究首次证明抑制 FA 生成和 FASN 功能可通过产生 ROS 和诱导 ER stress 诱导细胞死亡，同时减弱 U-87MG 人胶质母细胞瘤细胞的迁移和侵袭能力。尽管 CER 存在化学稳定性差、对健康细胞有一定毒性等局限性，但在癌症细胞中表现出的显著疗效，使其有望通过纳米技术等手段提高生物利用度，单独或与其他药物联合用于 GB 治疗。这一研究为 GB 的治疗开辟了新的方向，为后续研究提供了重要的理论依据和实践基础，对推动 GB 治疗领域的发展具有重要意义。