综述：2025 年最新进展：非小细胞肺癌（NSCLC）的管理

《Lung》：Update 2025: Management of Non?Small-Cell Lung Cancer

这篇综述聚焦非小细胞肺癌（NSCLC），阐述其在筛查、诊断、分期、治疗等方面的进展。分子检测指导下的靶向治疗和免疫治疗显著改善患者预后，新疗法不断涌现。该综述为临床实践和研究提供全面且有价值的参考。

　　

非小细胞肺癌管理的新进展

肺癌长期以来都是全球癌症相关死亡的首要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌的主要类型，以往因诊断晚、治疗手段有限，患者预后较差。不过近年来，随着靶向治疗和免疫治疗取得突破性进展，NSCLC 的治疗模式发生了巨大转变，开启了精准医学新时代，显著改善了患者的生存结局。

肺癌筛查

低剂量计算机断层扫描（LDCT）在肺癌早期检测中意义重大。2013 年美国国家肺癌筛查试验（NLST）显示，LDCT 筛查可使肺癌死亡率降低 20%，这促使美国预防服务工作组（USPSTF）和美国癌症协会（ACS）先后制定并更新了肺癌筛查指南。指南逐渐扩大了筛查的适用人群范围，将年龄标准降低至 50 - 80 岁，吸烟史标准调整为≥20 包年，且涵盖了当前吸烟者以及戒烟 15 年内的人群。这一调整旨在使更多肺癌高风险人群，尤其是社会经济地位较低（SES）、女性和少数族裔等群体能够受益于早期筛查。然而，在为这些低 SES 背景人群提供筛查资源、开展社区推广工作方面，仍有许多工作需要推进。此外，目前针对从不吸烟人群的肺癌风险预测模型尚不完善，未来需要开发综合考虑家族史、二手烟暴露、职业和环境接触、遗传易感性等因素的模型，以实现对这一群体的有效筛查，降低肺癌死亡率。

分期

国际肺癌研究协会（IASLC）持续对 NSCLC 的分期进行优化。自 2017 年广泛采用第 8 版分期系统以来，肿瘤（T）的描述更加细致，转移（M）疾病的分层也更为精确。而最新的第 9 版分期系统在此基础上进一步改进，重新划分了基于更精细淋巴结（N）类别的分期组，细化了 M 描述符，以更好地区分不同的转移模式。这些改进是基于更广泛的全球数据库、更细致的预后数据以及对新兴治疗方式的考量。目前，第 10 版分期系统也在研发过程中，未来将整合更多新兴数据来源、先进成像技术和分子检测工具，进一步提高分期的准确性和预后预测价值。

分子检测

分子检测已成为 NSCLC 管理的核心环节。基于下一代测序（NGS）技术的发展，能够精准识别出 EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、NTRK、NRG、KRAS、ERBB2 等关键驱动突变和基因改变，这些发现对于指导靶向治疗意义非凡。同时，PD - L1 表达和肿瘤突变负荷等生物标志物的发现，拓展了 NSCLC 免疫治疗的应用领域，不过它们作为预测生物标志物的作用仍有待深入研究。分子检测不仅能辅助治疗决策的制定，还能帮助探究耐药机制，推动新型治疗策略的研发。此外，循环肿瘤 DNA 分析在检测微小残留病方面展现出一定潜力，但还需要更多研究进行验证。

AGA 阴性 NSCLC 的治疗方法

免疫治疗联合或不联合化疗，已成为转移性无 AGA 的 NSCLC 的重要治疗手段。近年来，免疫治疗的应用从晚期疾病逐渐拓展到早期阶段，获得了美国食品药品监督管理局（FDA）在围手术期和辅助治疗方面的批准。

1. 早期可切除 NSCLC：在早期可切除 NSCLC 的治疗中，多项研究证实了辅助免疫治疗的有效性。IMpower010 试验表明，在完全切除的 IB - IIIA 期 NSCLC 患者中，辅助化疗后使用阿替利珠单抗（atezolizumab）进行辅助治疗，在意向性治疗人群中，无病生存期（DFS）得到显著改善，尤其是在 II - III 期且 PD - L1≥1% 的患者中获益更为明显。不过，在 PD - L1<1% 的 II - IIIA 期患者中，阿替利珠单抗并未带来 DFS 的改善。PEARLS/KEYNOTE - 091 试验则对比了帕博利珠单抗（pembrolizumab）与安慰剂作为辅助治疗的效果，结果显示在总体人群中，帕博利珠单抗显著延长了 DFS，并且在所有 PD - L1 亚组中均有获益。

新辅助免疫治疗因具有早期控制微转移疾病、增强免疫反应、提高病理缓解率和减少治疗延迟等优势，也在可切除 NSCLC 的治疗中得到探索。CheckMate 816 试验是一项随机 III 期临床试验，对比了新辅助纳武利尤单抗（nivolumab）联合化疗与单纯化疗在可切除的 IB - IIIA 期 NSCLC 患者中的疗效，结果显示联合治疗组显著延长了无事件生存期（EFS），提高了病理完全缓解（pCR）率。此后，多项 III 期随机试验进一步评估了免疫治疗联合化疗在围手术期的作用，如 CheckMate 77T、Keynote - 671、Neotorch、AEGEAN 等试验，均显示出联合治疗在 EFS、pCR、主要病理缓解（MPR）等方面的优势。然而，目前仍有一些问题亟待解决，例如如何精准筛选适合辅助治疗的患者，明确 pCR、MPR 等预后因素，以及确定替代终点与总生存期（OS）之间的关系，这需要长期的随访研究来验证。2. III 期不可切除 NSCLC：对于不可切除的 III 期 NSCLC，同步放化疗仍是标准的根治性治疗方案。PACIFIC 试验证实了放化疗后使用度伐利尤单抗（durvalumab）进行长达 12 个月的巩固治疗可显著改善患者的生存。5 年更新结果显示，度伐利尤单抗组的中位 OS 显著长于安慰剂组，5 年 OS 率也更高，中位 EFS 同样更长，5 年无进展生存期（PFS）率也有明显优势。不过，在 PD - L1 阴性的患者亚组中，度伐利尤单抗的 OS 获益并不明显，这表明该群体的治疗需求尚未得到满足。3. 局部晚期 / 转移性 NSCLC：对于无 AGA 的转移性 NSCLC，免疫治疗单药或联合化疗已成为一线标准治疗方案。多项具有里程碑意义的试验的长期随访结果，都证实了免疫治疗在这一人群中的显著生存获益。

免疫治疗单药和双药联合方案方面，KEYNOTE - 024 和 KEYNOTE - 042 研究分别针对 PD - L1≥50% 和 PD - L1≥1% 且无 EGFR 或 ALK 改变的患者，对比了帕博利珠单抗单药与铂类化疗作为一线治疗的疗效，结果显示帕博利珠单抗在 OS 方面具有显著优势。在 KEYNOTE - 024 研究中，帕博利珠单抗组的中位 OS 达到 26.3 个月，而化疗组仅为 13.4 个月；在 KEYNOTE - 042 研究中，不同 PD - L1 亚组的患者使用帕博利珠单抗治疗后的 5 年 OS 率均高于化疗组。此外，西米普利单抗（cemiplimab）、阿替利珠单抗（atezolizumab）在特定人群中也显示出 OS 的优势。CheckMate 227 试验评估了伊匹木单抗（ipilimumab）和纳武利尤单抗双免疫联合治疗作为一线方案的疗效，5 年随访结果表明，在 PD - L1≥1% 的患者和 PD - L1 阴性患者中，双免疫联合治疗的 5 年 OS 率均显著高于化疗组。

免疫治疗联合化疗方案方面，KEYNOTE - 189、IMpower150、KEYNOTE - 407、CheckMate 9LA 等试验的长期随访数据进一步确立了免疫治疗联合化疗在无 AGA 的转移性 NSCLC 中的标准治疗地位。在 KEYNOTE - 189 试验中，帕博利珠单抗联合化疗组的 5 年 OS 率显著高于安慰剂联合化疗组，且在所有 PD - L1 亚组中均有获益。IMpower150 试验对比了不同方案在转移性非鳞状 NSCLC 中的疗效，结果显示阿替利珠单抗 - 贝伐单抗 - 卡铂 - 紫杉醇（ABCP）方案的 OS 优于贝伐单抗 - 卡铂 - 紫杉醇（BCP）方案，在 PD - L1 高表达和阳性亚组中，ABCP 和阿替利珠单抗 - 卡铂 - 紫杉醇（ACP）方案的 OS 均显著长于 BCP 方案，但在 PD - L1 阴性组中未观察到明显差异。KEYNOTE - 407 试验针对转移性鳞状 NSCLC，结果显示帕博利珠单抗联合化疗组的 5 年 OS 率高于安慰剂联合化疗组，且在所有 PD - L1 亚组中均有优势。CheckMate 9LA 试验表明，伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合化疗在不考虑 PD - L1 状态的情况下，5 年 OS 率均高于单纯化疗组。

AGA 导向的 NSCLC 治疗

靶向治疗彻底改变了 NSCLC 的治疗格局，尤其是在转移性 NSCLC 的治疗中效果显著，目前也越来越多地在早期阶段，包括新辅助和辅助治疗中进行研究。

1. 早期可切除伴 AGA 的 NSCLC：目前，FDA 已批准奥希替尼（osimertinib）用于 EGFR 突变、阿来替尼（alectinib）用于 ALK 突变的可切除早期 NSCLC 的辅助治疗。ADAURA 试验中，对于携带 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变且接受手术切除的 IB - IIIA 期 NSCLC 患者，奥希替尼辅助治疗组的 DFS 显著长于安慰剂组，5 年 OS 率也更高。ALINA 试验显示，对于切除后的 ALK 阳性 IB - IIIA 期 NSCLC 患者，阿来替尼辅助治疗组的 DFS 明显优于铂类化疗组。由于免疫治疗在携带 EGFR、ALK 等驱动基因改变的肿瘤中疗效相对较差，因此分子靶向治疗在这类患者中的重要性更为凸显。
2. III 期不可切除伴 AGA 的 NSCLC：LAURA 研究评估了奥希替尼在不可切除的 III 期 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变 NSCLC 患者中的疗效，结果显示奥希替尼显著延长了无进展生存期（PFS），3 年 OS 率也有所提高，这使得奥希替尼获得 FDA 批准用于放化疗后的辅助治疗。尽管长期使用奥希替尼的治疗方案可能存在一些问题，但鉴于安慰剂组的 PFS 较差以及远处转移（包括中枢神经系统转移）的高发生率，该方案仍能为患者带来显著的生存获益。不过，在这一辅助治疗领域，仍需要进一步探索以实现真正的治愈。
3. 局部晚期 / 转移性伴 AGA 的 NSCLC：随着分子检测技术的不断发展，越来越多的 III 期试验证实了靶向治疗在局部晚期和转移性 NSCLC 中的疗效。靶向治疗不仅包括传统的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），还涌现出双特异性抗体、抗体 - 药物偶联物（ADCs）等新型治疗方式，进一步丰富了 AGA 患者的治疗选择。

在 EGFR 靶向治疗方面，奥希替尼作为不可逆的 EGFR TKI，已成为 EGFR 突变（外显子 19 缺失或 L858R）晚期 NSCLC 的一线标准治疗药物。FLAURA 研究显示，与第一代 EGFR TKI（吉非替尼和厄洛替尼）相比，奥希替尼的 OS 和 PFS 均有显著优势。FLAURA - 2 研究发现，在奥希替尼基础上联合化疗可进一步延长 PFS。除奥希替尼外，EGFR - MET 双特异性抗体阿米万他单抗（amivantamab）在 EGFR 外显子 20 插入阳性疾病中显示出良好的疗效，与化疗联合使用时，PFS 显著长于单纯化疗。MARIPOSA 研究对比了阿米万他单抗联合拉泽替尼（lazertinib）与奥希替尼的疗效，结果显示联合治疗组的 PFS 更优，但毒性反应也更高，导致更多的治疗中断、剂量调整和停药。MARIPOSA - 2 研究则探索了奥希替尼进展后，阿米万他单抗联合或不联合拉泽替尼与化疗的联合方案，结果显示不同联合方案的 PFS 存在差异。

在 ALK 靶向治疗方面，ALK 重排的晚期 NSCLC 有多种一线治疗选择，包括克唑替尼（crizotinib）、阿来替尼、布加替尼（brigatinib）、洛拉替尼（lorlatinib）和恩沙替尼（ensartinib）等。由于克唑替尼的中枢神经系统穿透性有限，新一代 ALK 抑制剂逐渐受到青睐。CROWN 研究显示，洛拉替尼的中位 PFS 在 5 年时仍未达到，而克唑替尼组仅为 9.1 个月。恩沙替尼也在近期获得 FDA 批准用于一线治疗，其 PFS 显著长于克唑替尼。不同 ALK 靶向药物的疗效和副作用存在差异，这些差异在指导个性化治疗决策、优化患者治疗效果方面起着关键作用。

针对其他 AGA 的新兴疗法也不断涌现。瑞波替尼（repotrectinib）为 ROS1 重排的晚期 NSCLC 提供了新的治疗选择，在 TRIDENT - 1 研究中，其 PFS 显著优于克唑替尼。恩考芬尼（encorafenib）和比美替尼（binimetinib）用于 BRAF^V600E突变的 NSCLC，在未经治疗的患者中总体缓解率（ORR）达到 75%，但治疗相关不良事件导致部分患者需要调整剂量或停药，未来需要更大规模的研究来评估其耐受性和长期疗效。特泊替尼（tepotinib）于 2024 年 2 月获批，在 MET 外显子 14 跳跃突变的患者中显示出一定的疗效，PFS 为 8.5 个月，OS 为 17.1 个月。塞尔帕替尼（selpercatinib）和普拉替尼（pralsetinib）分别基于 LIBRETTO - 001 研究和 ARROW 研究获得批准，在 RET 改变的 NSCLC 中显示出较高的 ORR。恩曲替尼（entrectinib）和拉罗替尼（larotrectinib）可用于 NTRK 融合的 NSCLC 患者，在无其他更好治疗选择或先前治疗失败后可使用。索托拉西布（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib）分别基于 CodeBreaK200 和 KRYSTAL - 1 研究获得批准，但索托拉西布在加速批准后未获得完全批准，原因是尽管达到了 PFS 终点，但 OS 未得到改善，且存在患者脱落和早期交叉用药等问题。曲妥珠单抗德鲁昔康（trastuzumab deruxtecan - nxki，TDxd）是一种 HER2 靶向的 ADC 药物，在 HER2 阳性（IHC 3 +）的 NSCLC 中显示出良好的疗效，ORR 为 55%，中位缓解持续时间（DOR）为 9.3 个月，PFS 为 8.2 个月。Zenocutuzumab - zbco（zeno）是一种针对 HER2/HER3 信号通路的双特异性抗体，用于先前治疗过的 NRG1 融合的晚期 NSCLC，FDA 报告其 ORR 为 33%，中位 DOR 为 7.4 个月。

结论

在过去十年间，NSCLC 的管理取得了显著进展，这得益于筛查技术的改进、分子诊断的发展和靶向治疗的创新。更有效的筛查方案实现了肺癌的早期发现，精准的分期系统有助于为患者制定合适的治疗方案。分子检测和免疫治疗在早期和晚期 NSCLC 中的应用，极大地拓展了治疗选择，改善了患者的生存结局，推动了个性化医疗的发展。靶向治疗针对 EGFR、ALK、ROS1 等基因改变，彻底改变了治疗格局，而双特异性抗体、ADCs 等新型治疗方式也在不断涌现。尽管目前仍面临一些挑战，但 NSCLC 管理的未来充满希望，创新和多学科协作将继续推动该领域的发展，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。