综述：利妥昔单抗（RTX）在成人微小病变肾病中的新兴作用：临床证据、生物标志物及未来展望的叙述性综述

《BMC Nephrology》：Emerging role of Rituximab in adult minimal change disease: a narrative review of clinical evidence, biomarkers and future perspectives

这篇综述聚焦利妥昔单抗（RTX）在成人微小病变肾病（MCD）治疗中的作用。分析其治疗机制、在不同病情下的疗效、安全性等，指出虽有潜力，但仍需大规模研究明确最佳方案，为临床决策提供参考。

　　

利妥昔单抗在成人微小病变肾病治疗中的研究进展

微小病变肾病（Minimal Change Disease，MCD）是成人肾病综合征的重要病因，约占特发性病例的 10 - 15%。在光镜下，肾小球结构看似正常，但电镜下却能观察到足细胞广泛受损，表现为足突弥漫性融合、裂孔隔膜消失，且无电子致密沉积物。以往研究认为，T 细胞功能障碍在 MCD 的病理生理过程中起关键作用。疾病活动时，患者体内调节性 T 细胞（Tregs）减少，辅助性 T 细胞（Th1 和 Th2）增多，白细胞介素 - 2（IL - 2）生成受损，进而导致免疫失调，引发足细胞损伤。近年来，随着对 MCD 病理生理学的深入研究，发现了新的致病因素，如抗肾足突蛋白抗体，为研究开辟了新方向。

目前，根据改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）指南，糖皮质激素是 MCD 的一线治疗药物，成人患者需服用泼尼松（0.8 - 1 mg/kg/ 天）至少 4 周。然而，由于治疗减量后高达 50% 的高复发率，常需额外的免疫抑制治疗。钙调神经磷酸酶抑制剂（Calcineurin Inhibitors，CNI），如他克莫司，虽在随机对照试验（Randomized Controlled Trials，RCTs）中显示出与糖皮质激素相当的疗效，且能减少糖皮质激素相关的代谢并发症，但长期使用存在肾毒性风险。其他二线药物，如环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）和霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil，MMF），虽有一定疗效，但严重的副作用也限制了其长期使用。

利妥昔单抗（Rituximab，RTX）是一种靶向 CD20 的嵌合单克隆抗体，常用于淋巴瘤和自身免疫性疾病的治疗，在 MCD 治疗中也逐渐展现出潜力。其治疗 MCD 的机制可能涉及多个方面。

• 抗肾足突蛋白抗体介导的机制：抗肾足突蛋白抗体是 MCD 的关键致病因素之一。研究发现，44% 的成人 MCD 患者体内存在这种抗体，在未经治疗的活动期病例中，这一比例高达 69%。抗肾足突蛋白抗体与肾足突蛋白结合后，会引发一系列反应，包括肾足突蛋白在 Y1191（对应人类肾足突蛋白的 Y1176）位点磷酸化、细胞骨架重组、肾足突蛋白内吞作用增强，最终导致裂孔隔膜破坏、足突融合和蛋白尿。RTX 可通过耗竭 B 细胞，减少抗肾足突蛋白抗体的产生，从而发挥治疗作用。在一些抗肾足突蛋白抗体相关的足细胞病病例中，RTX 治疗不仅实现了免疫缓解（抗肾足突蛋白抗体减少），还达到了临床缓解。
• T 细胞介导的机制：RTX 能显著影响 T 细胞亚群分布，纠正频繁复发的肾病综合征（frequently relapsing nephrotic syndrome，FRNS）患者的 T 细胞失衡。研究表明，RTX 可选择性减少特定 T 细胞亚群，如 CD4⁺CD45RO⁺CXCR5⁺细胞、自然杀伤 T 细胞（INKT 细胞）和双阴性 T 细胞受体 Va24T 细胞（DNTCR Va24T 细胞），同时维持总体 T 细胞频率，有助于恢复 T 细胞稳态，促进疾病缓解。
• 直接保护足细胞的作用：RTX 还可通过多种途径直接保护足细胞。它能与足细胞上的 SMPDL - 3b 蛋白结合，防止细胞骨架破坏；调节 IL - 4 依赖的信号通路，影响足细胞功能和存活；直接影响足细胞细胞骨架的组织；减少 Th17 细胞及其细胞因子，降低 IL - 17 诱导的细胞凋亡，抑制炎症反应；此外，还可能影响参与足细胞稳态的其他信号通路，如钙信号和氧化应激反应。

在新诊断的 MCD 患者中，虽然 KDIGO 指南推荐糖皮质激素作为一线治疗，但对于存在糖皮质激素禁忌证（如严重高血糖、既往存在骨质疏松、糖皮质激素诱导的精神病等）的患者，可考虑使用 CTX、CNI 或 MMF。RTX 传统上用于激素依赖或复发的病例，但越来越多的证据表明其在早期干预中可能具有潜在价值。目前关于 RTX 用于新诊断 MCD 患者的证据主要来自小规模、单中心的病例系列研究。例如，Fenoglio 等对 6 例初治患者给予 RTX（375 mg/m²/ 周 ×4 次）治疗，6 个月内 5 例完全缓解（Complete Remission，CR），1 例部分缓解（Partial Remission，PR），且在中位随访 21.5 个月（8 - 36 个月）内，所有患者均维持临床缓解。Guan 等对 9 例患者使用 RTX（375 mg/m²×1 - 2 次或 1 g×2 次）治疗，5 例在中位 24 天（12 - 48 天）后达到 CR，2 例 PR，仅 1 例复发。Xu 等所在中心对 9 例新诊断患者给予 RTX（1 g/2 周 ×2 次）治疗，8 例达到 CR，5 例在 1 个月内起效，中位随访 19.84 个月时，仅 1 例复发，再次给予 1 g RTX 后又达到 CR。不过，也有研究表明，RTX 单药初始诱导缓解的疗效可能不如糖皮质激素，可能与给药策略欠佳有关。Li 等的研究比较了 RTX 单药治疗、联合治疗和大剂量糖皮质激素治疗成人 MCD 的疗效，发现 RTX 单药治疗 12 个月时的完全缓解率仅为 50%，而联合治疗组和大剂量糖皮质激素组分别为 96.4% 和 96.2%。但 RTX 联合半剂量泼尼松的治疗方案与传统大剂量糖皮质激素方案相比，疗效相当，且可能具有减少复发率、降低累积暴露量及相关并发症的优势。

对于激素依赖或频繁复发的 MCD 患者，糖皮质激素虽为一线治疗，但成人患者面临诸多挑战，约 25% 的初始应答者会频繁复发，30% 会发展为激素依赖。KDIGO 指南推荐 RTX 作为 CTX 的替代药物用于此类患者，临床实践中也越来越倾向于使用 RTX。RTX 的标准给药方案包括两种：一种是两次给药，每次 1 g，间隔两周；另一种是每周给药一次，每次 375 mg/m²，共 4 次。近期研究表明，较低剂量的 RTX 也可能有效。Takei 等证实了在基线和 6 个月时给予单剂量 375 mg/m² RTX 的疗效；Zhang 等采用低剂量方案（200 mg / 周 ×4 次，随后每 6 个月 200 mg）也取得了成功。多项研究显示，RTX 在治疗激素依赖或频繁复发的 MCD 方面，相比传统免疫抑制剂具有显著优势。Hansrivijit 等报道，RTX 治疗 MCD 的总缓解率为 80.3%，其中 CR 率为 74.7%，PR 率为 5.6%，在平均随访 27.6 个月时，复发率为 35.9%，且患者多为激素抵抗、频繁复发或激素依赖者。Xue 等的荟萃分析显示，RTX 治疗成人激素依赖或频繁复发的 MCD，CR 率可达 91.6%，随访期间复发率为 27.6%。Yimamuyushan 等观察到，RTX 联合低剂量糖皮质激素治疗激素依赖或频繁复发的 MCD，其完全缓解率显著高于激素抵抗的肾病综合征（Steroid - Resistant Nephrotic Syndrome，SRNS）患者（88.24% vs. 33.33%，P < 0.01）。多项研究还表明，RTX 联合治疗与传统治疗相比，不仅能达到相当甚至更高的缓解率，还能显著降低复发率，减少糖皮质激素和免疫抑制剂的用量。在对成人激素依赖或频繁复发的 MCD 的四种二线治疗方案的比较分析中，Heybeli 等发现 RTX 的疗效优于 MMF、CNI 和 CTX，RTX 组的中位无复发生存期更长（66 个月 vs. 28 个月），糖皮质激素停药率更高（92.3% vs. 62.5 - 83.3%），完全停药率也更高（84.6% vs. 16.7 - 37.5%）。而且，许多停用糖皮质激素或免疫抑制剂的患者在随访期间仍能维持长期缓解，这表明 RTX 不仅能有效预防复发，还能减少对传统免疫抑制治疗的依赖。此外，RTX 在抗肾足突蛋白抗体阳性的病例中可能尤为有效，已有研究显示在相关病例中，RTX 治疗可实现免疫和临床双缓解。

RTX 在维持 MCD 患者长期缓解方面也发挥着重要作用。自 2006 年首次成功用于激素依赖的 MCD 患者以来，越来越多的证据支持其在维持疾病缓解方面的疗效，且与传统治疗相比具有优势。Heybeli 等的研究表明，RTX 治疗的缓解持续时间显著长于其他替代疗法（中位时间：66 个月 vs. 28 个月，P < 0.001），确立了其作为维持治疗药物的潜力。在给药策略方面，研究发现初始给药频率对治疗效果影响较大，3 - 4 次输注（375 mg/m²）比 1 - 2 次给药能实现更长的缓解期（23.3 ± 18.7 个月 vs. 10.3 ± 3.5 个月）。剂量优化研究显示，较低剂量（50 mg/m²）可能与标准剂量（375 mg/m²）在抑制 B 细胞和调节抗体反应方面效果相当。但对于大量蛋白尿患者，由于药物随尿液丢失，可能需要增加 RTX 剂量，以保证疗效，这在初始治疗阶段尤为重要，因为此时蛋白尿往往最为严重，提示应根据蛋白尿严重程度调整剂量。此外，巩固治疗也十分关键，Lin 等的研究表明，在初始疗程后 6 个月进行 RTX 巩固治疗，与未进行巩固治疗的患者相比，24 个月无复发生存率显著提高（86.36% vs. 25%），Cox 比例风险模型显示巩固治疗组的复发风险显著降低（优势比 20.9，P < 0.001）。在维持治疗中，标准剂量（375 mg/m²）和较低剂量（200 mg）的半年给药方案在维持缓解方面均有效，且无需同时使用其他免疫抑制剂。Osterholt 等在患者疾病复发时才给予 RTX 治疗，不仅显著减少了 RTX 的暴露量（43 个周期 vs. 219 个周期），还维持了相当的治疗效果，且未发现耐药现象，患者的中位无复发生存期从之前方案的 4.5 个月延长至 RTX 治疗后的 21 个月（P < 0.001），为个体化治疗提供了灵活选择。在监测方面，传统通过检测 B 淋巴细胞数量来监测疾病活动存在一定局限性。虽然 B 细胞通常在 RTX 治疗后约 6 个月开始恢复，12 个月恢复至正常水平，但 B 细胞恢复与复发风险之间的关系并不一致。有些患者在 B 细胞完全耗竭时仍出现蛋白尿复发；有些患者在 CD19⁺ B 细胞检测不到时疾病复发；还有些患者在 B 细胞恢复后仍维持缓解。这表明存在不依赖 B 细胞的致病机制，也凸显了仅以 B 细胞数量作为监测指标的局限性。抗肾足突蛋白自身抗体的发现为疾病监测提供了新的潜在生物标志物，系统监测抗肾足突蛋白自身抗体可能更准确地反映临床表现，有助于优化治疗决策，特别是在调整维持治疗方案时。

RTX 治疗 MCD 患者的安全性已在相关研究中得到关注。在 MCD 特异性研究中，最常见的不良反应是轻度输液反应，如发热、寒战和皮疹，通过降低输液速度和预防性使用对乙酰氨基酚、糖皮质激素及抗组胺药可有效控制。不过，罕见情况下也会出现危及生命的并发症，如弥散性血管内凝血样反应，表现为严重血小板减少和凝血功能障碍，这可能限制了 RTX 在部分患者中的使用。在其他疾病的研究中，还发现了更严重的并发症，由于 MCD 患者使用 RTX 时也存在类似的免疫抑制机制，这些风险同样值得关注。RTX 的 B 细胞耗竭作用可能导致低丙种球蛋白血症，增加感染风险。虽然 MCD 患者总体感染率相对较低，但仍可能发生严重感染，如免疫功能低下患者易患的肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP）。在较大的自身免疫性疾病队列研究中，乙肝病毒（Hepatitis B Virus，HBV）再激活也是一个重要风险，乙肝表面抗原（HBsAg）阳性患者的再激活率为 30 - 60%，乙肝核心抗体（HBcAb）阳性 / HBsAg 阴性患者的再激活率 > 10%。因此，目前指南要求在使用 RTX 前筛查 HBsAg 和 HBcAb。对于 HBsAg 阳性患者，推荐使用强效抗病毒药物（恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯（Tenofovir Disoproxil Fumarate，TDF）或替诺福韦艾拉酚胺（Tenofovir Alafenamide，TAF））进行预防；对于 HBsAg 阴性 / 抗 - HBc 阳性患者，推荐使用拉米夫定，若需长期免疫抑制，应考虑使用恩替卡韦、替诺福韦或 TAF。预防治疗应在停用 RTX 后至少持续 18 个月，并额外监测 12 个月，只有在基础疾病缓解时才可停药。此外，在使用 RTX 前必须先治疗活动性结核病，因为 RTX 治疗可能通过多种机制加重结核病，如 B 细胞耗竭、T 细胞功能改变和潜在的中性粒细胞减少，从而导致免疫抑制加重。与糖皮质激素治疗相比，RTX 可能具有更有利的安全性，尤其是考虑到糖皮质激素治疗组感染和激素诱导糖尿病的发生率显著增加。但由于 RTX 在 MCD 治疗中的应用时间相对较短，仍需持续密切监测其长期安全性。

尽管越来越多的证据支持 RTX 在 MCD 治疗中的疗效，但目前的研究主要为回顾性研究，样本量较小且缺乏充分对照。为明确 RTX 在成人 MCD 治疗中的疗效、最佳给药策略和长期预后，开展大规模、前瞻性、对照试验至关重要。目前，法国的 RIFIREINS 试验和英国的 TURING 试验等重要临床试验正在进行中，有望为确定 RTX 的最佳使用时机及其预防复发的作用提供有价值的证据。未来的研究重点包括：确定最佳的初始和维持给药方案；识别患者特异性的反应因素；与传统疗法进行比较评估；全面评估不同人群的长期安全性。RTX 在多种临床情况下展现出良好的治疗潜力。在新诊断的成人 MCD 中，对于糖皮质激素耐受性差的患者，RTX 有望作为一线治疗选择。对于激素依赖或频繁复发的患者，RTX 可有效降低糖皮质激素诱导缓解后的疾病复发率，并有助于停用糖皮质激素。初步数据显示，RTX 与传统免疫抑制剂联合使用的策略可能优化治疗效果，减少不良反应，但标准化方案仍需进一步验证。抗肾足突蛋白自身抗体的发现是理解 MCD 发病机制的重要进展，为疾病诊断、治疗监测和预后评估提供了新的应用方向，也为开发靶向治疗策略和个性化治疗方案提供了机会。虽然 RTX 已被纳入成人 MCD 管理的国际指南，但抗肾足突蛋白抗体状态与治疗反应之间的关系仍不明确，目前比较抗体阳性和阴性患者 RTX 疗效的证据有限，这是该领域的一个关键知识空白。未来研究应重点探讨抗体状态能否预测 RTX 的治疗反应，这将有助于制定个性化的治疗策略。持续深入研究抗肾足突蛋白自身抗体，并进行严格的临床验证，有望从根本上改变目前的治疗模式，实现更精准、有效的治疗干预。