SLC12A3 基因 c.1964G>A 变异与吉特曼综合征伴单侧肢体麻痹：罕见病例背后的遗传密码与临床启示

《BMC Nephrology》：The role of SLC12A3 gene variant c.1964G?>?A in co-existing Gitelman syndrome and unilateral limb paralysis: a case report and literature review

为探究吉特曼综合征（GS）与单侧肢体麻痹的关联及诊疗难题，新疆维吾尔自治区人民医院研究人员对一中国 GS 家系展开研究。发现 SLC12A3 基因 c.1964G>A 变异或致严重 GS 表型，明确基因检测对诊断的重要性，为临床诊疗提供参考。

　　在医学的神秘世界里，有一种罕见的疾病 —— 吉特曼综合征（Gitelman syndrome，GS），如同隐匿在黑暗中的 “幽灵”，常常让医生们感到困惑。它是一种常染色体隐性遗传性失盐性肾小管疾病，发病率约为 1/40,000 至 1/4,000，在亚洲人群中可能更高。

GS 的临床表现十分复杂多样，轻度患者可能毫无症状，而重度患者则会出现肢体抽搐、软瘫、疼痛性痉挛等症状，甚至可能引发急性肾损伤继发的横纹肌溶解，以及严重的室性心律失常，对患者的生命健康造成极大威胁。而且，其症状大多是全身性且对称的，然而，严重的单侧肢体障碍症状在 GS 患者中却极为罕见。

由于 GS 的罕见性和症状的不典型性，临床诊断面临着巨大的挑战。许多患者在出现低钾血症等症状时，常规检查难以明确病因，导致误诊或漏诊。此外，即便诊断明确，治疗也存在诸多困难，患者需要终身补充电解质，但效果却因人而异，部分患者的症状难以得到有效缓解。

为了揭开 GS 的神秘面纱，深入了解其发病机制，提高临床诊断和治疗水平，新疆维吾尔自治区人民医院的研究人员开展了一项极具意义的研究。

研究人员对一个来自中国的 GS 家系进行了深入研究。他们通过详细的病史询问、全面的体格检查、一系列的实验室检查，包括血清生化指标、动脉血气分析、尿液检查等，以及先进的基因检测技术，对家系成员进行了全面的评估。

研究结果显示，该家系中的先证者是一名 43 岁男性，表现出低钾血症、低镁血症和单侧肢体麻痹等症状。经过全面评估，排除了周围神经病变、颅脑或脊髓疾病等。基因检测发现，先证者携带 SLC12A3 基因的纯合 c.1964G>A 变异，该变异导致氨基酸 p.Arg655His 改变。同时，先证者的两名弟弟也携带相同的纯合突变，并表现出低钾血症和低镁血症，但未出现单侧肢体麻痹。此外，先证者的 13 名杂合子家庭成员，包括其父母，均未表现出典型的 GS 症状。

在治疗方面，尽管先证者接受了钾、镁补充治疗，但临床症状仍然持续存在。在后续 6 年的随访中，其电解质紊乱始终低于正常下限，单侧肢体麻痹也未得到改善。而且，先证者还出现了严重焦虑、失眠、间歇性头痛和脂肪肝等新症状。

这项研究具有重要的意义。首先，它表明 SLC12A3 基因的 c.1964G>A 变异可能与严重的 GS 表型相关，包括单侧肢体麻痹，为临床医生在遇到类似病例时提供了重要的诊断思路。其次，强调了基因检测在 GS 诊断中的关键作用，有助于实现精准诊断。再者，研究结果提示临床医生应关注 GS 患者的长期管理和综合治疗，不仅要重视电解质补充，还要关注患者的心理健康和其他并发症。最后，为后续深入研究 GS 的发病机制、优化治疗方案奠定了基础。

论文发表在《BMC Nephrology》上，为该领域的研究提供了重要的参考。

在研究方法上，研究人员主要采用了以下关键技术：一是进行全面的临床检查，对患者的各项生理指标进行检测，以明确患者的病情；二是采集外周血样本，利用标准化 EDTA-2Na 协议和商业试剂盒提取 DNA，采用下一代 panel 测序技术对高钾血症相关基因进行检测，明确基因诊断；三是对患者家庭成员进行 PCR 扩增和 Sanger 测序，分析基因变异情况。

研究结果具体如下：

• 临床特征：先证者出现肢体无力、肌痛、出汗等症状，后逐渐加重，出现单侧肢体麻痹和感觉减退。实验室检查显示低钾血症、代谢性碱中毒、RAAS 激活、低镁血症和尿钙排泄减少。经过全面的神经系统评估，排除了其他神经系统疾病12。
• 基因检测：发现先证者携带 SLC12A3 基因的纯合 c.1964G>A 变异，其两名弟弟也为纯合突变，部分家庭成员为杂合突变，其余家庭成员未携带该突变。基因变异与电解质紊乱存在一定关联3。
• 治疗与随访：先证者接受电解质补充治疗和药物治疗后，症状未得到明显改善，且出现了新的症状。在随访过程中，其电解质紊乱持续存在，提示治疗存在挑战4。

研究结论和讨论部分指出，GS 是一种遗传异质性疾病，具有显著的表型变异性。SLC12A3 基因的 c.1964G>A 突变可能导致严重的神经系统表现，如先证者的单侧肢体麻痹。该研究强调了 GS 的复杂性和综合管理策略的重要性，包括对患者家庭的遗传咨询。持续监测和个体化治疗调整对于控制症状、提高患者生活质量至关重要。未来的研究应致力于阐明基因型与表型关系的潜在机制，开发针对性的治疗方法，以满足 GS 患者未被满足的需求。