阿奇霉素预防子宫内膜异位症进展的新型衰老疗法：开启治疗新征程

《Reproductive Biology and Endocrinology》：A novel senotherapeutic strategy with azithromycin for preventing endometriosis progression

为解决子宫内膜异位症现有药物治疗缺陷，名古屋大学研究人员开展关于细胞衰老与子宫内膜异位症关系及衰老疗法效果的研究。结果发现细胞衰老参与子宫内膜异位症发病机制，阿奇霉素（AZM）可抑制其进展。这为该病提供了潜在非激素治疗方案。

　　子宫内膜异位症，这个困扰着众多育龄女性的 “神秘杀手”，如同隐藏在身体里的定时炸弹，不仅引发难以忍受的经期疼痛，还可能导致不孕，严重影响着女性的生活质量和生育希望。目前，针对子宫内膜异位症的药物治疗大多是通过抑制卵泡发育和排卵来实现的，这无疑是 “杀敌一千，自损八百” 的策略，在治疗疾病的同时，也剥夺了患者自然受孕的机会。因此，研发一种既能有效阻止子宫内膜异位症进展，又不影响生育功能的非激素药物，成为了医学领域亟待攻克的难题。
在这样的背景下，日本名古屋大学的研究人员勇挑重担，开启了一场探索之旅。他们将目光聚焦在细胞衰老这一新兴领域，试图从全新的角度揭示子宫内膜异位症的发病机制，并寻找有效的治疗方法。经过不懈努力，他们的研究成果发表在了《Reproductive Biology and Endocrinology》杂志上，为子宫内膜异位症的治疗带来了新的曙光。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，收集患者样本，分离出正常子宫内膜间质细胞（nESCs）、患有卵巢子宫内膜异位症（OE）的子宫内膜间质细胞（eESCs）以及 OE 囊肿来源的间质细胞（CSCs）。然后，运用免疫荧光染色技术，检测衰老相关 β- 半乳糖苷酶（SA-β-Gal）、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A 基因位点（p16^INK4a）和核纤层蛋白 B1（LaminB1）等衰老标志物；利用细胞活力测定评估阿奇霉素（AZM）和 navitoclax（ABT263）对细胞活力的影响；通过动物实验，构建小鼠子宫内膜异位症模型，探究药物在体内的治疗效果。
研究结果如下：

• CSCs 呈现细胞衰老特征：通过对细胞形态特征的观察，发现 CSCs 的细胞核肿胀、细胞质扩张更为明显。进一步检测衰老标志物，SA-β-Gal 染色和 SPiDER-βGal 荧光定量结果显示，CSCs 中 SA-β-Gal 阳性细胞比例更高，SA-β-Gal 活性更强；免疫细胞化学分析表明，CSCs 中 p16^INK4a和 IL-6 阳性细胞比例增加，LaminB1 阳性细胞比例降低，且 CSCs 培养上清液中 IL-6 浓度显著高于 nESCs。这一系列结果表明，CSCs 含有更多的衰老细胞。
• AZM 和 ABT263 对 CSCs 的作用：细胞活力测定结果显示，50 μM AZM 处理 72 h 或 1 μM ABT263 处理 24 h，均可显著降低 CSCs 的存活分数。同时，AZM 和 ABT263 处理后，SA-β-Gal 阳性细胞数量明显减少。细胞因子阵列分析发现，CSCs 分泌的 IL-6、CXC 趋化因子配体 1（CXCL1）等细胞因子水平高于 nESCs，且 AZM 处理可显著降低 CSCs 培养上清液中 IL-6 的水平，而 ABT263 对 IL-6 水平无明显影响。
• AZM 抑制小鼠模型中子宫内膜异位症的进展：在小鼠子宫内膜异位症模型中，与对照组相比，AZM 处理 4 周后，虽然囊肿数量没有明显差异，但每个囊肿的体积显著减小。组织学分析表明，AZM 处理后，子宫内膜异位症病灶中 Ki67 阳性细胞比例降低，说明细胞增殖活性受到抑制；纤维化病灶显著减少；IL-6 在间质细胞中的阳性区域明显减小，表明 IL-6 表达受到抑制。
  研究结论和讨论部分指出，本研究首次证实细胞衰老参与了子宫内膜异位症的发病机制，并且发现 AZM 可能通过抑制 SASP 中 IL-6 的分泌来阻止子宫内膜异位症的进展，为子宫内膜异位症的治疗提供了一种潜在的非激素治疗方案。尽管目前的研究还存在一些局限性，如未探究月经周期各阶段的影响、未明确 AZM 的作用是否完全归因于衰老疗法以及未评估其对卵巢功能的影响等，但这一研究成果无疑为后续的研究指明了方向。相信在未来，随着研究的不断深入，AZM 有望成为治疗子宫内膜异位症的有效药物，为广大患者带来新的希望。