C9orf72 重复序列长度与神经退行性疾病的关联探秘：为帕金森症相关病症寻因

《Journal of Neurology》：Analysis of C9orf72 repeat length in progressive supranuclear palsy, corticobasal syndrome, corticobasal degeneration, and atypical parkinsonism

为探究 C9orf72 基因中间重复序列扩张与进行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底节综合征（CBS）等疾病的关系，伦敦大学学院等研究人员开展相关研究。结果显示，该重复序列扩张并非这些疾病的遗传风险因素，这为相关疾病的病因研究提供了重要依据。

　　在神经退行性疾病的研究领域，进行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底节变性（CBD）和多系统萎缩（MSA）等病症一直是科研人员关注的焦点。这些疾病通常呈散发性，然而，额颞叶痴呆（FTD）相关基因在其中的作用正逐渐被认识到 。比如，MAPT 基因突变已在 PSP 表型患者中被报道，GRN 基因突变患者也有近 40% 出现帕金森症。

C9orf72 基因上的大六核苷酸（GGGCC）重复序列扩张，是额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化（ALS）最常见的单基因病因。不过，其致病的确切机制尚不清楚，有功能获得毒性和功能丧失两种假说。在正常人群中，C9orf72 六核苷酸重复序列通常包含 2 - 8 个重复单元，但在普通人群中也发现过非常大的扩张，且在 FTD 或 ALS 家族中高度外显。此前有研究表明，C9orf72 中间重复序列扩张（17 - 30 个单元）可能增加 CBD 风险，且发病机制可能与大重复序列扩张不同。这一发现引发了广泛关注，因为如果能明确 C9orf72 重复序列扩张与其他神经退行性疾病的关系，那么针对 ALS 的 C9orf72 靶向药物临床试验成果，或许能应用于更多疾病的治疗。

为了深入探究这一问题，伦敦大学学院（University College London）等机构的研究人员开展了一项研究。研究人员从 PROSPECT - M - UK 研究中的患者血液或唾液，以及脑库中确诊为 CBD 患者的脑组织中提取 DNA。其中，PROSPECT - M - UK 研究是一项针对 PSP、CBS、MSA 和不确定的非典型帕金森症（APS）的英国范围内的研究 。研究人员使用重复引物 PCR（repeat - primed PCR）测量 C9orf72 重复序列长度，通过 Geneious Prime 软件确定等位基因长度，并运用 R 软件进行统计分析。

研究结果如下：

1. 患者群体特征：共筛查了 77 例病理确诊的 CBD 患者和 549 例临床诊断为 PSP（366 例）、CBS（130 例）和 APS（53 例）的患者。对照组和 CBS 患者中女性比例较高；CBS 组有神经退行性疾病家族史的比例最高。
2. 重复序列扩张情况：在受影响的患者中，发现 4 例（0.3%）等位基因≥30 个重复，7 例（0.6%）≥17 个重复。健康对照组的中间等位基因比例高于受影响患者队列；受影响患者队列的 “正常” 等位基因（2 - 3 个重复）比例较高，8 个重复等位基因比例低于 1958 年出生队列 。但经 Bonferroni 校正后，所有组在平均等位基因大小、中间重复序列扩张（≥17 个重复）比例以及 9 - 29 个重复的任何截断值上，与对照组均无差异。
3. 重复序列长度与临床特征的关系：研究发现，C9orf72 重复序列长度与症状发作年龄、基于 Schwab 和 England 量表测量的残疾程度均无关系。虽然单位重复序列大小的增加与死亡风险的轻微增加在统计上相关，但实际影响可忽略不计，且经 Bonferroni 校正后，重复序列长度对生存无显著影响。

研究结论和讨论部分指出，本研究未证实 C9orf72 中间重复序列扩张是 CBD 的遗传风险因素，也未发现其与疾病发病年龄、基线评估时的身体独立性相关。尽管此前有研究提出不同的中间重复序列扩张截断值，但本研究在 9 - 29 个重复的各个截断值分析中均未发现相关性。

本研究是迄今为止对临床诊断为 PSP、CBS 和不确定的非典型帕金森症患者中 C9orf72 中间重复序列扩张的最大规模研究。由于大部分数据是前瞻性收集的，因此能够评估中间重复序列扩张对生存的影响。不过，研究也存在局限性，如病理确诊的 CBD 病例数相对较少，且使用了先前发表的健康对照队列的重复序列大小数据，缺乏个体层面的年龄和性别信息 。未来需要在更大的病理确诊队列中进一步研究，并深入探讨影响 C9orf72 基因表达的表观遗传因素。该研究为相关神经退行性疾病的病因研究提供了重要线索，有助于推动对这些复杂疾病的进一步理解和治疗策略的开发，研究成果发表在《Journal of Neurology》上。