揭秘结直肠癌化疗：循环髓源抑制细胞亚群动态变化与治疗新契机

《Journal of Gastrointestinal Cancer》：The Dynamic Changes of Circulating Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSCs) Subsets in Colorectal Cancer Patients Undergoing Oxaliplatin-Based Chemotherapy

在结直肠癌（CRC）治疗中，化疗药物对髓源抑制细胞（MDSCs）亚群的影响存在争议。研究人员开展 “结直肠癌患者接受奥沙利铂化疗时循环 MDSCs 亚群动态变化” 的研究，发现 CRC 患者 PMN-MDSCs 水平更高，D-14 时其变化有预后价值，为 CRC 治疗提供参考。

　　在癌症的世界里，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是一个不容忽视的 “杀手”。据统计，2020 年全球有超过 190 万新发病例，超 90 万人因此失去生命。随着病情进展，CRC 患者的生存预后急剧下降，令人痛心的是，约 25% 的新诊断患者已处于晚期。尽管近年来 CRC 治疗取得了一些进展，但化疗耐药问题依然严重，这使得患者的无病进展和生存率大打折扣。

髓源抑制细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells，MDSCs）作为免疫系统中的 “特殊成员”，在 CRC 的发展中扮演着重要角色。它是一群具有强大免疫抑制作用的未成熟髓系细胞，能够抑制肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes，TILs）的增殖和激活，诱导氧化应激使 T 细胞受体脱敏，还能改变巨噬细胞的表型，促进肿瘤的生长和转移。在 CRC 患者中，MDSCs 的积累与疾病进展、对治疗药物反应不佳以及较差的生存率密切相关。然而，目前对于化疗药物如何影响 MDSCs 的两个主要亚群 —— 多形核 MDSC（Polymophonuclear MDSC，PMN-MDSC）和单核细胞 MDSC（Monocytic MDSC，M-MDSC）的减少，研究结果并不一致。为了深入了解这一现象，来自印度尼西亚 MRCCC Siloam 医院等机构的研究人员开展了一项前瞻性研究，旨在探究 CRC 患者接受奥沙利铂（Oxaliplatin）为基础的化疗时，循环 MDSCs 的动态变化，相关研究成果发表在《Journal of Gastrointestinal Cancer》上。

研究人员为了开展此项研究，采用了多种关键技术方法。他们招募了 30 例初治的不同分期 CRC 患者和 14 例健康对照者。在患者接受化疗前、化疗期间及化疗后的多个时间点采集血液样本，同时收集患者的肿瘤组织进行分析。利用多色流式细胞术（Flow Cytometry）检测外周血单个核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells，PBMCs）中 HLA-DR^-、CD33⁺且 CD15⁺（PMN-MDSCs）或 CD14⁺（M-MDSCs）细胞的比例；通过肿瘤组织分析评估 RAS 基因家族、BRAF 突变状态、微卫星不稳定性（Microsatellite Instability，MSI）和 TILs 评分；使用酶联荧光分析法检测血清癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen，CEA）水平。

研究结果如下：

• MDSCs 基线水平差异：与健康受试者相比，印尼初治 CRC 患者循环 PMN-MDSCs 比例显著更高（0.28% ± 0.29 vs 0.08% ± 0.19，p = 0.003），而 M-MDSCs 水平在两组间无显著差异（0.22% ± 0.49 vs 0.26% ± 0.97，p = 0.89）。这表明在 CRC 患者中，PMN-MDSCs 的异常升高可能是疾病发生发展的重要特征之一。
• 化疗过程中 MDSCs 亚群变化：化疗开始后，PMN-MDSCs 比例在 D-14（0.30% at baseline vs 0.13% at D-14，p = 0.097）开始下降，并在化疗各阶段及治疗后随访中持续低于基线水平；M-MDSCs 比例在研究期间相对稳定，虽有变化但与基线相比无显著差异。这说明奥沙利铂为基础的化疗对 PMN-MDSCs 和 M-MDSCs 的影响存在差异，可能通过不同的机制发挥作用。
• 基于 D-14 数据的亚组分析：根据化疗后 D-14 循环 MDSC 数据，患者分为 DD 组（双下降组，化疗后 D-14 PMN - 和 M-MDSC 水平均低于基线）、DI 组（双升高组）和 M 组（混合组）。DD 组是唯一在化疗后直至治疗结束时，两个 MDSC 亚群水平均显著下降的组（p = 0.0078），且该组 M-MDSCs 基线水平显著高于其他两组。这提示 DD 组患者可能对奥沙利铂化疗更为敏感，MDSCs 亚群的变化模式或许可作为评估化疗疗效的潜在指标。
• 肿瘤状态与 MDSCs 反应的关系：肿瘤分期和 RAS 突变与循环 MDSCs 水平无显著关联。这表明在评估 CRC 患者的 MDSCs 变化时，不能仅依据肿瘤分期和 RAS 突变情况，还需考虑其他因素的综合影响。
• TILs 和 CEA 水平分析：DD 组肿瘤浸润边缘的 CD3⁺和 CD8⁺ T 细胞数量略高于其他组，但差异无统计学意义；在 CEA 水平方面，虽然所有患者组化疗后 CEA 水平变化均不显著，但 DD 组 CEA 水平更趋于稳定或下降，与 MDSC 水平变化趋势相似。这进一步说明 DD 组患者在免疫状态和肿瘤标志物方面可能存在独特的特征，值得深入研究。

研究结论和讨论部分指出，CRC 患者循环 MDSCs 水平，尤其是 PMN-MDSCs 亚群，显著高于健康受试者。奥沙利铂为基础的化疗可能对部分 CRC 患者有益，即那些在化疗后 D-14 时 PMN - 和 M-MDSC 水平均下降的患者。这一发现为 CRC 的治疗提供了新的思路，MDSCs 亚群的动态变化有望成为预测化疗疗效和评估患者预后的生物标志物。然而，研究也存在一定的局限性，如未获取患者初始肿瘤切除对 MDSCs 动态变化的影响数据，且未提供临床结局数据。未来还需要对临床基线状态更均一的 CRC 患者进行进一步研究，并评估循环和肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）中的 MDSCs，以更好地支持这些发现，为 CRC 患者的精准治疗提供更有力的依据。