Cushing’s disease 缓解后，心血管代谢并发症何去何从？—— 长期随访研究揭示手术与药物治疗差异

《Journal of Endocrinological Investigation》：Cardiometabolic complications after Cushing’s disease remission

Cushing’s disease（CD）患者皮质醇水平正常化后，部分表型特征和合并症仍可能持续。为探究手术与药物治疗实现每日皮质醇分泌长期正常化对临床症状和心血管代谢合并症的影响，研究人员开展相关研究。结果显示手术缓解能更快改善临床表型，但肥胖等问题 5 年内难以完全恢复。该研究为 CD 治疗提供重要参考

　　在医学的神秘世界里，有一种病症叫做 Cushing’s disease（CD），它是由垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）的肿瘤引起，会导致体内皮质醇持续过多。过多的皮质醇就像一个捣乱分子，会让患者出现满月脸、水牛背、皮肤紫纹、容易瘀伤等典型症状，还会引发一系列健康问题，比如代谢综合征、高血压、糖尿病、血脂异常等，严重影响患者的生活质量和寿命。

目前，垂体经蝶窦手术（TSS）是 CD 的首选治疗方法，虽然缓解率较高，但仍有复发风险。如果手术失败或不可行，就需要采用药物治疗。然而，CD 缓解后对临床症状和相关合并症的影响还存在争议，而且长期药物治疗对 CD 临床效果的研究也比较缺乏。在这样的背景下，来自意大利帕多瓦大学（University of Padova）的研究人员挺身而出，开展了一项重要研究，其成果发表在《Journal of Endocrinological Investigation》上。

研究人员进行了一项单中心回顾性研究，对 60 名 CD 患者进行了为期 2 年和 5 年的观察。这些患者的 24 小时尿游离皮质醇（UFC）水平持续正常，他们被分为两组，一组是手术缓解组（n=36），另一组是药物缓解组（n=24）。在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法：首先，通过当地数字医疗记录独立检索临床和生化数据，确定患者的基线信息；其次，采用经过验证的质谱法测定尿液或唾液中的皮质醇水平，其中 UFC 用自制的液相色谱 - 质谱 / 质谱（LC-MS/MS）方法测定，唾液皮质醇前期用放射免疫分析法，后期用 LC-MS/MS 方法测定；此外，还进行了 1mg 过夜地塞米松抑制试验（1mg-DST）等动态试验，并根据国际标准开展了双侧岩下窦采血（BIPSS）等检测 ，以此准确评估患者的内分泌状态。

研究结果如下：

• 内分泌评估：手术缓解组患者在术后唾液皮质醇节律恢复情况明显好于药物缓解组，术后 2 年，97% 的手术缓解组患者恢复了唾液皮质醇节律，而药物缓解组仅为 50%；5 年后，手术缓解组所有患者在 1mg-DST 后皮质醇均被抑制且唾液皮质醇节律恢复正常，药物缓解组只有 9% 的患者在 1mg-DST 后皮质醇被抑制，36% 的患者恢复唾液皮质醇节律。这表明手术缓解更有助于内分泌功能的恢复。
• 临床表型：在临床症状方面，2 年内手术缓解组患者的各种 CD 典型表型特征改善程度明显优于药物缓解组。不过，随着时间推移，腹部肥胖在两组患者中都比较顽固，尤其在药物治疗组更为明显。这说明手术虽然能更有效地改善症状，但肥胖问题依然棘手。
• 心血管代谢相关合并症：高血压方面，手术缓解组在 2 年后高血压患病率显著下降（64% 降至 44%），而药物缓解组下降不明显（75% 降至 71%），且 5 年内两组都没有进一步改善；糖尿病方面，排除使用帕西瑞肽（pasireotide）的患者后，两组糖尿病患病率在随访期间相似，但手术缓解组使用降糖药物的数量更少；血脂异常在两组中都普遍存在，且改善程度有限，5 年后药物缓解组的患病率更高。这一系列结果显示，手术缓解在改善心血管代谢相关合并症方面更具优势，但整体来看，这些合并症即使在 UFC 正常化后也难以完全消除。
• 血管疾病和凝血功能：两组患者在基线时颈动脉血管疾病、急性冠状动脉综合征（ACS）病史和 Cushing’s 心肌病（CCM）的患病率没有差异，5 年内也没有患者出现病情恶化或新发病例。不过，所有患者在疾病活动期都存在血浆高凝状态（活化部分凝血活酶时间 aPTT 缩短），在 5 年观察期内，两组 aPTT 都没有恢复正常，且药物治疗组的 aPTT 比手术缓解组更短。这表明即使疾病缓解，高凝状态依然存在，且药物治疗组情况更严峻。

研究结论和讨论部分指出，尽管两组患者在随访期间 UFC 都实现了正常化，但手术缓解能更快速、显著地改善 CD 的表型和合并症。药物治疗时，UFC 水平可能高于手术治疗后，且午夜唾液皮质醇（LNSC）并不总是能恢复正常，这提示在定义药物治疗的 CD 患者皮质醇正常状态时，应采用更严格的标准。此外，肥胖、高血压、血脂异常和高凝状态等合并症，即使在手术缓解组，5 年内也不能完全逆转。这强调了所有合并症都需要积极治疗，而且 UFC 正常化不应是唯一的生化目标，因为合并症的持续存在似乎与皮质醇节律受损关系更大，而非皮质醇分泌量。这项研究为临床医生治疗 CD 患者提供了重要的参考依据，有助于制定更合理的治疗方案，改善患者的预后。